基于文獻(xiàn)挖掘探討原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律＊

郭垠梅，吳泳蓉，張 振，鄺高艷，寧迪敏，田 莎，田雪飛＊＊

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 長(zhǎng)沙 410006)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC，以下簡(jiǎn)稱肝癌)是常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)國(guó)家癌癥中心[1]2018年全球最新的癌癥報(bào)告，肝癌發(fā)病率在惡性腫瘤中占第6位，死亡率占第3位。目前西醫(yī)治療[2，3]肝癌主要有肝移植、肝切除術(shù)、放射治療、肝動(dòng)脈化療栓塞、分子靶向、射頻及生物治療等，但西醫(yī)治療手段有一定局限性和毒副作用，影響患者的治療效果，患者生存預(yù)后較差，5年生存率低于5%[4]。肝癌[5]起病比較隱匿，病情進(jìn)展迅猛，危及患者的生命安全，如何利用中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，提高肝癌患者的生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)生命是目前肝癌治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。大量的研究表明中醫(yī)藥在肝癌治療方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，它能夠抑制腫瘤進(jìn)展，減輕手術(shù)并發(fā)癥，改善機(jī)體的免疫功能[6]，進(jìn)而改善患者的癥狀、提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存期[7-9]等方面起到了重要作用，使更多的患者能夠長(zhǎng)期與癌癥一起生存。中醫(yī)藥治療肝癌具有多途徑、多靶點(diǎn)等整體治療優(yōu)勢(shì)，由于病因病機(jī)及臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，臨床組方遣藥時(shí)不能很好把握中藥間的配伍關(guān)系，故通過現(xiàn)代信息技術(shù)挖掘和分析中醫(yī)藥辨證治療肝癌有效方藥及用藥規(guī)律，可為臨床提供用藥配伍依據(jù)，具有重要意義。

中醫(yī)藥治療肝癌經(jīng)驗(yàn)是傳承中醫(yī)的重要載體，故本文基于數(shù)據(jù)挖掘和分析中醫(yī)藥治療肝癌經(jīng)驗(yàn)文獻(xiàn)，分析其用藥特點(diǎn)與組方配伍規(guī)律，探討中醫(yī)藥辨治肝癌的經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步反證肝癌的病因病機(jī)及理法治則，為中醫(yī)的傳承和臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“原發(fā)性肝癌”“肝癌”“中醫(yī)藥”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)自建庫(kù)至2020年7月所收錄文獻(xiàn)，納入中醫(yī)藥治療肝癌經(jīng)驗(yàn)文獻(xiàn)，排除治療措施為中藥復(fù)方用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、針灸或?yàn)獒槃⑼枭⒌确菧珓?fù)方的文獻(xiàn)。搜集、整理其中的方劑。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與整理

對(duì)上述納入文獻(xiàn)方劑進(jìn)行篩選，若復(fù)方組成相同則只錄入1次。由2名研究人員核對(duì)篩選并進(jìn)行審核，確保數(shù)據(jù)納入的準(zhǔn)確性，若文獻(xiàn)納排存在爭(zhēng)議，由第3名研究人員進(jìn)行篩選，閱讀并重新篩選可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，從而提高分析結(jié)果的可靠性。此次篩選共納入明確治療肝癌復(fù)方113首。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析

將文獻(xiàn)檢索所得113個(gè)中藥復(fù)方錄入EXCEL2019，建立肝癌文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，參照2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[10]規(guī)范統(tǒng)一中藥名稱，如“醋柴胡”規(guī)范為“柴胡”“炙甘草”規(guī)范為“甘草”，并對(duì)其進(jìn)行性味歸經(jīng)、分類等。統(tǒng)計(jì)各個(gè)中藥在性味歸經(jīng)、分類的詞頻，并將詞頻從高到低進(jìn)行排序。通過SPSSClementine 12.0.3軟件進(jìn)行Apriori數(shù)據(jù)挖掘，觀察各中藥之間的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度＞20%、置信度＞80%對(duì)中藥配伍進(jìn)行二階、三階過濾分析，探索內(nèi)在處方規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次分析

經(jīng)過文獻(xiàn)檢索及篩選，最終納入文獻(xiàn)101篇，共篩選出113個(gè)中藥復(fù)方，涉及272味中藥，藥物總頻次2084次。使用頻次大于30次由多到少排列依次為白術(shù)、茯苓、柴胡、白花蛇舌草、黃芪、甘草、白芍、鱉甲、薏苡仁、雞內(nèi)金、半枝蓮、莪術(shù)、八月札、黨參、麥芽、山楂、郁金、當(dāng)歸(表1)。

表1 使用頻次≥30次藥物統(tǒng)計(jì)

2.2 藥物性味歸經(jīng)頻次分析

將納入中藥四氣、五味、歸經(jīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次分析，使用藥物在四氣中所占比重由大到小依次為寒(880次)、溫(605次)、平(509次)、涼(66次)、熱(10次)(圖1)。使用藥物在五味中所占比重由大到小依次為甘(1104次)、苦(1008次)、辛(650次)、淡(211次)、酸(181次)、咸(176次)、澀(62次)(圖2)。藥物使用歸經(jīng)頻次由多到少依次為脾(1093)＞肝(1047次)＞胃(828次)＞肺(655次)＞心(522次)＞腎(472次)＞膽(251次)＞大腸(223次)＞小腸(190次)＞膀胱(152次)＞三焦(29次)＞心包(19次)(圖3)。

圖1 使用中藥在四氣中所占統(tǒng)計(jì)比

圖2 使用中藥在五味中所占統(tǒng)計(jì)比

圖3 使用中藥在歸經(jīng)的分布

2.3 藥物功效分類頻次分析

將納入中藥按作用分類可分為18類，其中出現(xiàn)最多頻次為補(bǔ)虛藥，頻次為545次，占比27%，其次為清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、消食藥、理氣藥等(表2)。

表2 使用藥物分類頻次統(tǒng)計(jì)

2.4 藥物關(guān)聯(lián)度分析

通過SPSSClementine 12.0.3軟件進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)度分析，采用Apriori算法觀察各中藥間配伍關(guān)系，設(shè)置支持度＞20%、置信度＞80%、最大前項(xiàng)數(shù)為3對(duì)中藥配伍進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，共獲得29條中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，將所得結(jié)果按關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行排序，居前五(藥物不重復(fù))依次為茯苓+黃芪+白術(shù)，茯苓+甘草+白術(shù)，茯苓+白花蛇舌草+白術(shù)，白術(shù)+柴胡+茯苓，白術(shù)+薏苡仁+茯苓(表3)。核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。

表3 使用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

圖4 核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)并無“肝癌”病名，根據(jù)其病因和臨床癥狀，肝癌在中醫(yī)里面屬于“肝積”“癥瘕”“積聚”“脅痛”“黃疸”等范疇[11]?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》有云：“肝脈微急為肥氣，在脅下，若覆杯”；《醫(yī)宗必讀·積聚》曾有記錄“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”；《金匱要略》載有“黃家所得，從濕得之”。

3.1 肝癌的病機(jī)以脾虛為主，兼以濕、熱、痰、瘀

本研究結(jié)果提示，在藥物歸經(jīng)使用中頻次最高的是脾經(jīng)、肝經(jīng)，由此可以看出名醫(yī)以肝脾辨證治療肝癌的規(guī)律。肝癌的外因?yàn)楦惺芏拘?、肝氣郁滯、飲食所傷，?nèi)因?yàn)榕K腑功能失調(diào)、正氣虧虛[12]。《醫(yī)學(xué)入門》中提出“五積六聚皆屬于脾”。肝癌[12]的本質(zhì)為脾虛，水液停留、濕熱、瘀血為其標(biāo)。脾虛生痰，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，日久化熱，出現(xiàn)濕熱；同時(shí)，脾為后天之本，氣血生化之源，氣為血之帥，脾虛則血行無力出現(xiàn)氣虛血瘀，故脾氣虧虛易生痰生濕生瘀生熱，濕、熱、痰、瘀互結(jié)日久，化為癌毒，結(jié)于脅下，蘊(yùn)于肝臟發(fā)為肝癌。肝與脾同居于中焦，解剖位置決定了它們生理上關(guān)系密切，病理上相互影響。脾為中焦陰土，喜燥惡濕，主運(yùn)化，主升清。肝屬剛臟，喜條達(dá)，惡抑郁，主疏泄，主藏血[13]。脾主運(yùn)化水谷，為氣血生化之源，濡養(yǎng)全身臟腑，肝得脾之濡養(yǎng)才得以發(fā)揮肝主疏泄，脾得肝之疏泄才能正常運(yùn)行[14-16]。肝癌患者往往肝氣郁結(jié)，久而克脾，脾失健運(yùn)，肝失疏泄，肝木乘脾，橫犯脾胃，阻礙氣機(jī)，繼而出現(xiàn)噯氣痞悶、嘔逆納少、腹脹等癥狀。脾虛不能運(yùn)化水濕，致水濕內(nèi)停，郁而化熱，蘊(yùn)蒸肝膽，以致膽汁外溢，形成黃疸，出現(xiàn)腹水。肝失疏泄，致膽汁分泌異常，繼而導(dǎo)致脾胃的消化吸收障礙，出現(xiàn)口干、口苦、脅痛、納食不化、黃疸、甚或惡病質(zhì)等的癥狀[17]。所謂“養(yǎng)正積自除”，遵循“治肝先實(shí)脾，脾健肝自愈”的原則，《金匱要略》中指出“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。中醫(yī)治療肝癌重視脾胃貫穿在整個(gè)治療過程中，針對(duì)不同時(shí)期的肝癌患者，早期以祛邪為主，兼顧正氣；中期患者攻補(bǔ)兼施；晚期患者以扶正為主，輔以祛邪[18]。?

3.2 肝癌治療以扶正健脾為主，兼以疏肝、清熱、化瘀軟堅(jiān)散結(jié)

從藥物使用頻次來看健脾益氣類中藥白術(shù)、茯苓、黃芪、甘草、薏苡仁、雞內(nèi)金、黨參、麥芽、山楂、神曲等藥物在臨床使用頻率比較高。按藥物功效分類，使用最多頻次為補(bǔ)虛藥。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果常以白術(shù)、茯苓、黃芪、薏苡仁、黨參等相配伍為核心。在藥物的五味方面以甘味為主，其次是苦、辛，甘能補(bǔ)、能和、緩解止痛，具有補(bǔ)益作用。《醫(yī)學(xué)心悟》中云“虛人患積者，必先補(bǔ)其虛，理其脾……然后用藥攻其積，斯為善治”。四君子湯[19]為傳統(tǒng)中醫(yī)健脾益氣的代表方，由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，方中人參自清代以來多用黨參代替。薏苡仁、白術(shù)、茯苓、黃芪相配伍，為健脾化濕利水常用組合。雞內(nèi)金、麥芽、山楂、神曲為健脾消食、行氣開胃常用配伍?？梢钥吹贸龈麽t(yī)家治療肝癌以“脾虛”為核心，以扶正健脾為治療本病的基礎(chǔ)，通過中藥歸經(jīng)分析，肝癌治療與脾、肝二經(jīng)關(guān)系密切，故臨床治療選取中藥多從脾、肝二經(jīng)入手，從而達(dá)到健脾胃、滋肝陰作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，李明襄等[19]發(fā)現(xiàn)四君子湯中的黨參、茯苓、白術(shù)、甘草四味中藥的活性成分都有抗肝癌的作用，機(jī)制主要包括調(diào)整肝癌細(xì)胞不同蛋白的表達(dá)活性、抑制肝癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、及誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。徐放等[20]提出黃芪中的提取物黃芪多糖能抑制SMMC-7721細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，有良好的抗腫瘤活性。孫燕等[21]發(fā)現(xiàn)薏苡仁油在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、腫瘤血管形成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡方面有良好的抗肝癌活性。孫思明等[22]發(fā)現(xiàn)山楂中酚類化合物可以通過抗氧活化酶活力和細(xì)胞凋亡蛋白來抑制SMMC-7721細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這些基礎(chǔ)研究為從脾胃論治肝癌提供了依據(jù)。

在此基礎(chǔ)上，根據(jù)不同的臨床癥狀進(jìn)行辨證治療。肝癌患者常常肝氣郁結(jié)，情緒易激易怒，根據(jù)藥物使用頻次，發(fā)現(xiàn)疏肝理氣類中藥使用比較多，柴胡、郁金、川楝子、青皮、陳皮配伍疏肝解郁行氣，肝氣條達(dá)，氣機(jī)升降正常，氣行則血行瘀化，與此同時(shí)應(yīng)該重視對(duì)肝癌患者的心理疏導(dǎo)[23,24]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，張弛等[25]發(fā)現(xiàn)白芍、柴胡通過代謝通路、Ras信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路調(diào)控肝癌細(xì)胞過程及其代謝發(fā)揮抗腫瘤作用。黨寧等[26]發(fā)現(xiàn)郁金中的二萜類化合物C可通過上調(diào)Caspase-3和PARP的表達(dá)來誘導(dǎo)人肝癌HepG-2細(xì)胞發(fā)生凋亡而起到肝癌作用。

在藥物的四氣方面，肝癌所用的藥物以苦寒為主。按藥物功效分類，清熱藥物占比也比較大，比如白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、重樓、八月札、山慈菇等，肝癌中期患者多見化熱之象，寒能清熱涼血解毒?？嗄茉餄裥篃?，辛能行氣血。白花蛇舌草、半枝蓮、八月札是常用的清熱解毒抗癌殺毒藥對(duì)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在藥物使用頻次較高的中藥比如柴胡、八月札、鱉甲、土鱉、莪術(shù)、三棱等都屬于歸肝經(jīng)的中藥，提示應(yīng)該重視引經(jīng)藥。肝癌晚期患者，氣血耗傷，肝腎陰虛，腎水不能滋肝木，肝陰虛進(jìn)一步加重，患者常常出現(xiàn)脅肋部疼痛、腰膝酸軟、低熱、盜汗、失眠多夢(mèng)等癥狀，多選用炙龜甲、炙鱉甲、女貞子、生地等藥物配伍清虛熱、滋陰潛陽，軟堅(jiān)散結(jié)[27]。研究表明，白花蛇舌草[28,29]、半枝蓮[30,31]、八月札[32,33]，這些植物抗癌中藥具有良好的抗腫瘤作用。孫陽等[34]發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可能通過下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax基因表達(dá)，并抑制IL-6/Stat信號(hào)通路，發(fā)揮其抗腫瘤作用。

肝癌患者臨床可見各種血瘀癥狀，比如腫塊、肌膚甲錯(cuò)、瘀斑、面色黧黑、舌下脈絡(luò)曲張、舌質(zhì)紫暗、脈結(jié)代等，需要辨證運(yùn)用活血蟲類藥物和植物藥，一般早期臨床應(yīng)用效果較好，晚期要慎用破血逐瘀之品。從藥物頻次統(tǒng)計(jì)可知，土鱉蟲、三棱、莪術(shù)、穿山甲、蟄蟲、延胡索、蜈蚣、干蟾皮等藥物使用頻次較高。毒蟲類藥物的應(yīng)用不僅可以活血通絡(luò)，以毒攻毒，還可以引藥入肝經(jīng)，直達(dá)病所，加強(qiáng)藥效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)土鱉蟲[35,36]、蜈蚣[37,38]、干蟾皮[39,40]在抑制肝癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成起到了重要的抗腫瘤作用。

綜上，原發(fā)性肝癌雖然證型復(fù)雜，兼癥雜多，但其臨床治療仍有規(guī)律可循，臨床辨證以脾虛為主，兼水液停留、濕熱、血瘀等癥狀。治法以扶正健脾為主，同時(shí)兼以疏肝、清熱、化瘀軟堅(jiān)散結(jié)。本研究通過對(duì)運(yùn)用中醫(yī)藥治療肝癌的病案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，篩選113個(gè)中藥復(fù)方作為研究?jī)?nèi)容，在一定程度程度上可以反映各醫(yī)家治療肝癌的用藥規(guī)律，對(duì)中醫(yī)藥治療肝癌的用藥規(guī)律進(jìn)行探究及分析，為臨床辨證治療肝癌有效方藥及用藥規(guī)律可提供用藥配伍依據(jù)，但由于本研究?jī)H檢索中國(guó)知網(wǎng)自建庫(kù)至2020年7月所收錄文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，得出的結(jié)果有局限性，故需以后納入更多診斷明確的醫(yī)案，以使結(jié)果對(duì)臨床的指導(dǎo)意義更大。