真假性左束支阻滯對心臟再同步化治療預后影響的薈萃分析

程超頔 彭信怡 石亮 王彥江 黃麗洪 田穎 劉興鵬

心力衰竭(心衰)是一種臨床綜合征,其患病率較高,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,醫(yī)療花費較高。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy, CRT)是目前唯一已知的能有效治療心衰的非藥物療法,可以在降低患者住院率的同時改善心臟功能并提高生存率,也能顯著降低心衰晚期患者的死亡率［1］。 但臨床實踐中,只有不到10%的有癥狀的心衰患者接受了CRT,且其中約30%～50%的患者不能從 CRT 中顯著獲益［2］。 有研究指出,合并LBBB 的心衰患者對CRT 的反應性更佳,而非LBBB患者(如右束支阻滯和室內(nèi)阻滯患者)從CRT 中較傳統(tǒng)治療并未獲益更多［3-5］。 這表明目前 CRT 的指征還需要進一步完善。

盡管 Strauss 等［6］和 Perrin 等［7］對 LBBB 給出了更為嚴格的定義,以區(qū)分真假性LBBB,然而,對于真假性LBBB 患者CRT 的預后是否存在明確的差異,目前尚無定論。 本文應用新定義區(qū)分真假性LBBB,探討這種區(qū)分是否有助于評估心衰患者對CRT 的反應性及預后。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入和排除標準

根據(jù)PICOS 原則,制定本研究的納入和排除標準。 其中,納入標準為,①研究類型:發(fā)表于檢索日期前的前瞻性、回顧性隊列研究或觀察性研究。②研究對象:體表心電圖表現(xiàn)為LBBB(包括真性及假性)的患者。 ③干預措施:CRT。 ④結(jié)局指標:不良心血管事件(包括心源性死亡、心肌梗死等)、全因死亡、接受心臟移植。 ⑤隨訪時間:＞3 個月。

排除標準如下:① 對于真性 LBBB 和假性LBBB 分組依據(jù)不明確的研究;② 文章結(jié)構(gòu)、數(shù)據(jù)不完整;③ 重復發(fā)表的文章;④ 會議摘要、病例報告、綜述、評論、信件、動物研究或體外研究等。

1.2 文獻檢索策略

檢索中文數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、中國知網(wǎng) CNKI)及英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase 和Cochrane 圖書館)中發(fā)表的原始研究。 檢索時間截至2021年3 月7 日,語言類型為英文和中文。

中文檢索詞設定為心臟再同步化治療、左束支阻滯、預后、死亡、反應性。 英文檢索詞設定為cardiac resynchronization therapy、left bundle branch block、prognosis、mortality、death、response。

1.3 文獻篩選及內(nèi)容提取

根據(jù)制定的納入及排除標準,兩位作者(程和彭)獨立閱讀了所有文章的摘要和標題,并據(jù)此進行了初步篩選;再通過閱讀全文進一步篩選,以確定最終納入分析的研究。 如果兩位作者之間產(chǎn)生任何意見分歧,將請通信作者做出評判。 同時,兩位作者(程和彭)還分析了相關(guān)研究中的所有參考文獻列表,以確定潛在的需要補充納入的文章。

所有研究數(shù)據(jù)均由一名作者(程)提取,并交給另一名作者(彭)進行交叉核對。 提取的數(shù)據(jù)包括第一作者的姓名、文章發(fā)表日期、研究地點、研究特征(樣本量及患者的性別、年齡、既往史、隨訪天數(shù))、臨床表現(xiàn)、心臟超聲結(jié)果、治療方式及臨床結(jié)局。

1.4 文獻質(zhì)量評價

兩位研究者(程和彭)分別使用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS),評估最終納入研究的質(zhì)量和偏倚,并在完成質(zhì)量評價后進行核對;若產(chǎn)生分歧,則請通信作者進行評估。 評估內(nèi)容包括患者情況、可比性(按疾病嚴重程度分類)和結(jié)局(如出院、死亡)。 評估總分為9 分,4 分及以下為低質(zhì)量文獻,5分及以上為高質(zhì)量文獻。

1.5 異質(zhì)性檢驗

采用I2進行異質(zhì)性檢驗,以P＜0.1 為異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義。 當I2在 0～ 40%、30%～ 60%、50%～90%、75%～100%時,分別提示較低、中等、較高和顯著的異質(zhì)性。 利用加爾布雷斯圖評估單個研究對異質(zhì)性的影響。

1.6 統(tǒng)計學方法

使用Stata 15.0 進行數(shù)據(jù)分析,并應用固定效應模型或隨機效應模型進行匯總。 計量資料用表示并分析,計數(shù)資料以相對數(shù)表示并分析。 數(shù)據(jù)分析的結(jié)果包括標準化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)、 95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI),當P＜0.05 時認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初步篩選出相關(guān)文獻5 161 篇,其中萬方43篇、CNKI 507 篇、PubMed 422 篇、Embase 3 908 篇、Cochrane 圖書館281 篇。 剔除重復文獻,排除摘要、病例、綜述、評論、信件、動物研究或體外研究后,剩余233 篇;閱讀全文進行復篩,排除數(shù)據(jù)不完整、觀察指標不符合的文章,最終納入10 篇文獻［7-16］。

2.2 基線數(shù)據(jù)

本薈萃分析共納入研究10 項,包含患者1 180例,其中真性LBBB 患者712例,假性LBBB 患者468例,隨訪時間在3 個月到8.9年。 假性LBBB 是指體表心電圖滿足傳統(tǒng)LBBB 定義而不滿足Strauss 定義［6］或 Perrin 定義［7］。 已納入研究的研究特征如表1 所示,納入研究的基線特征見表2。

表1 納入研究的研究特征Tab.1 Basic characteristics of 10 included studies

__續(xù)表

表2 納入研究的基線特征Tab.2 Baseline patient characteristics of 10 included studies

續(xù)表

2.3 定性比較

對于CRT 的反應性,所納入文章的定義不盡相同。例如,Tian 等［11］將所有患者分為超反應者、反應者和無反應者。 無論是在臨床表現(xiàn)還是超聲指標上,超反應者對于CRT 都有顯著獲益,術(shù)后左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)甚至可恢復正常。 根據(jù)此項定義,既往CRT 的超反應者能夠達到12%～30%。 該研究的10例(17.2%)超反應者中,有8例具有真性LBBB 的心電圖形態(tài),而無反應者的心電圖常表現(xiàn)為室內(nèi)阻滯。 在Mascioli 等［17］的研究中,將 CRT 后 LVEF 升高 ＞ 10% 的患者定義為“有反應者”。 該研究中納入的111例患者中,真性LBBB 組有40例(65.5%)為有反應者,假性LBBB 組有15例(30%)為有反應者,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.91,P＜0.000 1)。 在杜婭彤［14］的研究中,“超反應”被定義為 LVEF 在 CRT術(shù)后升高＞15%,甚至最終改善＞45%,左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)降低≥30%,心臟相關(guān)指標值接近正常水平。 在該研究中,超反應患者心電圖具有真性LBBB 形態(tài)的有16例(88.89%)。 雖然由于各項研究對于CRT 反應性的定義不同而無法合并相關(guān)研究數(shù)據(jù)進行薈萃分析,但是各研究定性比較的結(jié)果呈現(xiàn)出較好的一致性,均提示真性LBBB 患者對CRT 的反應性更佳。

2.4 定量比較

2.4.1 心臟超聲指標 通過對真性和假性LBBB兩組患者的心臟彩超結(jié)果進行薈萃分析,發(fā)現(xiàn)相較于假性LBBB 組,真性LBBB 組患者CRT 術(shù)后LVEF改善更加顯著(SMD0.89,95%CI0.64～1.14),且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000);隨機效應模型下存在較低的異質(zhì)性(I2=8.0%,P=0.367)。 同時,真性LBBB 患者在隨訪期間LVEF 也更高(SMD0.55,95%CI0.13～0.97),且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01);隨機效應模型下存在較高異質(zhì)性(I2=73.2%,P=0.002),詳見圖 1a、圖 1b。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 患者術(shù)后LVEDD 改善更加顯著(SMD-0.78,95%CI-1.35～ -0.21),且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008),隨機效應模型下異質(zhì)性較高(I2= 72.7%,P= 0.005)。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 組患者在隨訪期間的LVEDD數(shù)值也更低(SMD-0.86, 95%CI-1.70～-0.03,I2=83.5%,P=0.000),且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.043)。 由此可見,真性 LBBB 患者 CRT 術(shù)后在左室重構(gòu)方面的改善更為顯著,反應性更佳(圖1c、圖1d)。

2.4.2 QRSε波時限 真性LBBB 組患者CRT 術(shù)后QRSε波時限縮短更為顯著(SMD- 0.91,95%CI-1.16～ -0.66),且結(jié)果具有統(tǒng)計學意義(P=0.000),隨機效應模型下異質(zhì)性不顯著(I2=0.0%,P=0.641)。 見圖 2a。

2.4.3 NYHA 心功能分級變化 在對于心功能的影響上,真假性LBBB 患者的NYHA 分級均有改善,兩組結(jié)果比較,差異無統(tǒng)計學意義(SMD-0.38,95%CI-0.88～0.13,P=0.141),隨機效應模型下存在中等異質(zhì)性(I2=48.3%,P=0.144)。 見圖2b。

2.5 偏倚與異質(zhì)性

本文采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚,如圖3 所示。漏斗圖對稱,Egger's 檢驗顯示P=0.357。 剪補法未顯示出單篇研究對整體統(tǒng)計結(jié)果的異質(zhì)性產(chǎn)生明顯影響,提示無明顯發(fā)表偏倚。 通過加爾布雷斯圖,對各項研究進行了異質(zhì)性分析,所有點均在回歸直線的內(nèi)部,提示所有納入研究相似性較好,每個單項研究并未造成整體結(jié)果的顯著異質(zhì)性。

3 討論

3.1 主要發(fā)現(xiàn)

本研究結(jié)果顯示,CRT 對于心衰合并真性LBBB 患者的反應性更為顯著、預后更佳,尤其體現(xiàn)在心臟超聲指標和QRSε波時限的改善方面。 相較于假性LBBB 患者,真性LBBB 患者接受CRT 后LVEF 升高更加顯著,QRSε波時限縮短更為明顯。CRT 后QRSε波變窄反映了心臟電同步性的提高,從而進一步改善了心臟的血流動力學和左室重構(gòu)。

圖1 心臟彩超指標的薈萃分析Fig.1 Meta-analysis of echocardiography characteristics

圖2 心電圖特征及心功能分級的薈萃分析Fig.2 Meta-analysis of ECG characteristics and NYHA classification

然而,本研究在NYHA 分級方面并未觀察到兩組患者有顯著差別。 潛在的原因可能包括以下幾點:第一,除了真假性LBBB 外,還有許多其他因素會影響CRT 的預后。例如,是否存在缺血性心肌病、起搏導線的位置、ACEI/ARB 和β 受體阻滯劑等藥物的使用情況、有并發(fā)癥(如房顫、代謝綜合征、糖尿病、慢性腎功能不全)患者所占比例等。 這些因素都會直接或間接地影響接受CRT 的心衰患者的預后。 在本研究納入的文章中,并沒有對這些因素進行比較,未來需要更多的研究進一步核實。 第二,NYHA 分級作為一種簡單、主觀的心功能評估方法,不能準確地反映心功能的短時間變化。 第三,本文納入的部分研究隨訪時間較短,也會影響對兩組患者CRT 反應性的比較。

圖3 敏感性分析Fig.3 Sensitivity analysis

3.2 可能的解釋與機制

在大多數(shù)情況下,真性LBBB 的心室激動順序依次為右心室心內(nèi)膜—室間隔—左室心內(nèi)膜—左心室前壁—左心室下壁、后壁、外側(cè)壁的基底部。室間隔傳導時間平均 30～ 40 ms［18］。 根據(jù) Strauss的定義［6］,穿間隔延遲在心電圖上表現(xiàn)為第1 個QRSε波切跡,隨后左心室以較為延遲的方式被激活［19］;到達最后激活的部位時又延遲了20～40 ms,在心電圖上表現(xiàn)為第2 個QRSε波切跡。 相反地,研究發(fā)現(xiàn),在一些具有傳統(tǒng)LBBB 心電圖表現(xiàn)的患者中,32%的患者室間隔傳導時間 ＜20 ms［20］,平均QRSε波時限(133 ±28)ms,在該研究中不存在室間隔傳導時間在20～40 ms 的患者,而剩余68%的患者室間隔傳導時間 ＞40 ms,平均QRSε波時限為(170 ±16)ms。 這表明一些患者的左束支傳導功能可能沒有完全阻斷,其心室激動順序與傳導時間均與真性LBBB 不同。

由此可見,Strauss 等［6］定義的真性 LBBB 的心電圖表現(xiàn)可能更加符合完全LBBB 患者真實情況下的左心室激動順序。 研究證明,左室起搏導線與心室最晚激動部位的距離可以影響 CRT 的反應性［21］,而左室側(cè)壁、后側(cè)壁通常為放置左室起搏導線的目標區(qū)域［22］。 因此,CRT 可有效校正真性LBBB 患者的心室失同步。 綜上所述,LBBB 的心電圖圖形可能反映了心臟內(nèi)在傳導系統(tǒng)的變化與左室心肌復雜的相互作用。 由此可見,確定疾病的發(fā)生機制對于CRT 的預后起著至關(guān)重要的作用。

3.3 臨床意義

目前,臨床上不同患者對CRT 的反應性尚不確定［1］,且合并真假性 LBBB 的心衰患者對 CRT 的反應性仍需進一步探索［2］。 此外,多年來真假性LBBB 的定義也在逐步更新。 傳統(tǒng)LBBB 的定義為QRSε波時限≥120 ms,V1導聯(lián) QS 或 rSε波,Ⅰ、V6導聯(lián)單向Rε波,Qε波消失;AHA 指南中更提及了Ⅰ、aVL、V5、V6導聯(lián)出現(xiàn)寬大伴有切跡的 Rε波,在 V5、V6導聯(lián)因遞增不良偶見 RSε波形［23］。 除了傳統(tǒng)定義外,2010年,Strauss 等［6］提出了更嚴格的 LBBB標準,突出了LBBB 體表心電圖中QRS 切跡的重要性。 Strauss 等［6］定義的 LBBB 心電圖表現(xiàn)如下:QRSε波時限≥140 ms(男性),QRSε波時限≥130 ms(女性);V1和 V2導聯(lián) QS 或 rSε波;在Ⅰ、aVL、V1、V2、V5和 V6導聯(lián)中至少2 個導聯(lián)可以觀察到 QRS波切跡或頓挫。 如符合以上心電圖表現(xiàn),則為真性(完全性)LBBB;如僅符合傳統(tǒng)的LBBB 心電圖表現(xiàn)但不滿足Strauss 定義,則為假性或非真性LBBB。2012年,Perrin 等［7］也提出,心電圖 V1導聯(lián)上 rε波≥1 mm 和(或)aVL 導聯(lián) qε波≥1 mm 提示仍存在殘余傳導,為假性LBBB。

本文納入的研究中,9 篇通過Strauss 標準界定真假性LBBB,1 篇采用Perrin 標準。 本研究的分析結(jié)果顯示,真性LBBB 患者CRT 預后更佳、受益更大,但基于不同真假性LBBB 判斷標準的亞組分析結(jié)果并未顯示出明顯差異,此結(jié)果可能受到原始樣本量不足、納入人群不統(tǒng)一、隨訪時間不足等因素的影響,在未來仍需更多的研究對不同的真假性LBBB 區(qū)分標準進行比較。

由于對CRT 的反應性顯著不同,因此區(qū)分真假性LBBB 有助于建立更合理的篩選標準,以便在最有可能受益的患者中優(yōu)先植入CRT 設備,這對患者和醫(yī)生的臨床決策都至關(guān)重要。 與此同時,對于假性LBBB 和非LBBB 患者的心衰治療也需要找到更適合的方式,仍需更多的研究對其背后的機制加以解釋,以進一步指導治療決策。例如,對于假性LBBB 患者如何選擇更好的手術(shù)時機,上述問題需要更多研究提供更新證據(jù)。

3.4 局限性

由于納入的部分研究樣本量較小、數(shù)據(jù)指標不完整、試驗設計不夠嚴謹?shù)仍?本研究尚存在一些局限性。 第一,本文結(jié)論僅適用于部分排除了并發(fā)癥的患者,而存在并發(fā)癥的真性 LBBB 患者的CRT 預后有待進一步研究。 第二,本文納入的研究所采用的真假性LBBB 標準并不完全一致。 第三,目前國際上對于CRT 的反應性缺乏統(tǒng)一的定義,且仍缺乏針對真假性LBBB 患者CRT 預后的隨機對照試驗,目前獲得的相關(guān)結(jié)論有待更多更可靠的研究數(shù)據(jù)提供支持。

4 結(jié)論

相較于假性LBBB 患者,不論是在心臟彩超指標還是在心電圖指標上,真性LBBB 患者對CRT 的反應性均更為顯著,高反應者占比更大,CRT 校正后心室的同步性更好。 鑒別真假性LBBB 有助于預測CRT 的預后,從而篩選更適合CRT 的人群,對臨床決策具有較強的指導意義。