左束支阻滯電生理機(jī)制研究進(jìn)展

劉彤 王鑫

作為心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)的適應(yīng)證之一,左束支阻滯(left bundle branch block,LBBB) 廣受關(guān)注［1］。 LBBB 在整體人群中的患病率為0.1%～0.9%,且隨著年齡增大或合并心力衰竭(心衰)而升高［2］——50 歲時(shí)約 0.5%,80 歲時(shí)可達(dá) 5%［3］。 無(wú)癥狀 LBBB 發(fā)病率約為0.1%～0.8%,診斷 LBBB 時(shí)男性平均(70 ±10)歲,女性平均(68 ±11)歲［4］。 LBBB 具體發(fā)病率在不同研究中有所不同［5］;機(jī)體傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生退行性變時(shí),即使不存在其他危險(xiǎn)因素,仍可發(fā)生LBBB［3］。

1 左束支阻滯的診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷LBBB 時(shí)常用傳統(tǒng)的心電圖標(biāo)準(zhǔn),LBBB 定義為QRSε波時(shí)限(QRS duration, QRSd)≥120 ms;Ⅰ、aVL、V5、V6導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)寬大 Rε波伴頓挫或切跡,且無(wú) qε波(aVL 導(dǎo)聯(lián)可有);V5、V6導(dǎo)聯(lián) Rε波達(dá)峰時(shí)間 ＞ 60 ms;V1導(dǎo)聯(lián) QRSε波呈 QS 或 rS 型［3］。 Strauss等［6］提出更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn):男性 QRSd≥140 ms,女性QRSd≥130 ms,連續(xù)2 個(gè)或2 個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)QRSε波出現(xiàn)頓挫或切跡。 這一標(biāo)準(zhǔn)能更準(zhǔn)確地預(yù)判適合 CRT 的 LBBB 患者,但敏感性?xún)H 72%［7］。鑒于LBBB 診斷標(biāo)準(zhǔn)不一,目前也缺乏金標(biāo)準(zhǔn),今后需要依照腔內(nèi)電圖的客觀證據(jù),驗(yàn)證所有LBBB診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性［8］。 如果采用更嚴(yán)格的LBBB標(biāo)準(zhǔn),確診患者的機(jī)械非同步化程度往往更嚴(yán)重［3］。

2 左束支阻滯的發(fā)生機(jī)制

眾所周知,左束支作為傳導(dǎo)系統(tǒng)的重要組成部分,起源于室間隔膜部下方希氏束［9-10］;隨后分出兩支傳導(dǎo)束——左前分支與左后分支,分別支配左室前、后乳頭肌。 而左間隔支可起源于左前分支、左后分支或左束支主干［10］,走行途中發(fā)出更多細(xì)小分支,在左室心內(nèi)膜及室間隔圍成浦肯野纖維網(wǎng),進(jìn)而激動(dòng)整個(gè)左室及室間隔。 鑒于左束支特殊的解剖分布位置,當(dāng)左室舒張末期壓力升高壓迫左束支時(shí),可導(dǎo)致傳導(dǎo)延緩或阻滯,繼而誘發(fā)LBBB。

LBBB 與結(jié)構(gòu)性心肌病有關(guān),二者可相互影響。因LBBB 致使左、右心室非同步化激動(dòng),產(chǎn)生不協(xié)調(diào)的收縮,致使左室發(fā)生“無(wú)效收縮”,整個(gè)左室的機(jī)械力學(xué)狀態(tài)、血流灌注與工作負(fù)荷都會(huì)發(fā)生改變［1］,造成心肌重構(gòu),進(jìn)而誘發(fā)心室重構(gòu)相關(guān)心肌病,使心衰風(fēng)險(xiǎn)增加3 倍,使心血管死亡率升高［11］。由于不同患者束支阻滯解剖位點(diǎn)存在差異,LBBB對(duì)心臟機(jī)械收縮功能的影響不同［4,12］,且隨著潛在疾病的進(jìn)展,LBBB 患者可能會(huì)發(fā)生完全性房室阻滯［5］。 對(duì)于未合并器質(zhì)性心臟疾病的 LBBB 患者,數(shù)年時(shí)間內(nèi)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)可維持正常或輕度下降,但不一定意味著不發(fā)生心功能障礙。 這實(shí)際上是一種無(wú)癥狀的心功能亞臨床狀態(tài),一旦這類(lèi)患者血壓升高,因其存在潛在的后負(fù)荷受損,LVEF 會(huì)比正常人群下降得更多［5］。

LBBB 多見(jiàn)于心肌梗死與心肌炎患者［5］。 心肌病及心肌梗死等器質(zhì)性心臟疾病進(jìn)展過(guò)程中,不僅會(huì)出現(xiàn)左室擴(kuò)張與LVEF 下降,而且會(huì)發(fā)生心肌纖維化及電-機(jī)械失耦聯(lián),引發(fā)LBBB。 相較于右束支阻滯(right bundle branch block,RBBB),LBBB 在器質(zhì)性心臟疾病患者中更常見(jiàn)。 由于左束支主干主要接受右冠狀動(dòng)脈的血液供應(yīng),左束支進(jìn)一步分出左前分支和左后分支,左前分支細(xì)長(zhǎng),走行于左室前壁及側(cè)壁,接受左前降支血液供應(yīng);左后分支粗短,分布在左室后壁及下壁,同時(shí)接受左、右冠狀動(dòng)脈的雙重血液供應(yīng);因此,左、右冠狀動(dòng)脈病變都有可能導(dǎo)致 LBBB 的發(fā)生。 故當(dāng)發(fā)生 LBBB 時(shí),最先考慮的致病因素是心肌缺血。

除器質(zhì)性心臟疾病外,一些特殊的功能性原因,如高鉀血癥、甲狀腺毒性、藥物毒性、急性一氧化碳中毒、血管痙攣、左冠狀動(dòng)脈瘺［13］以及頻率依賴(lài)性差異性傳導(dǎo)［14］等也是 LBBB 的發(fā)病機(jī)制。 其中,心動(dòng)過(guò)速相關(guān)LBBB 是由快頻率時(shí)3 相(即復(fù)極化)傳導(dǎo)障礙所致,即當(dāng)激動(dòng)落在動(dòng)作電位不應(yīng)期時(shí),傳導(dǎo)完全延遲或阻滯;部分冠心病及心衰患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)相關(guān) LBBB［14］。 研究表明,運(yùn)動(dòng)至心率很快時(shí)出現(xiàn)LBBB,提示功能性L(fǎng)BBB;而當(dāng)心率很慢時(shí),左束支已經(jīng)脫離不應(yīng)期,說(shuō)明左束支本身存在問(wèn)題。 心動(dòng)過(guò)緩相關(guān)LBBB 可能與慢頻率時(shí)左束支自發(fā)舒張期(4 期)除極有關(guān),從而使隨后下傳的激動(dòng)遇到左束支不應(yīng)期。 這種頻率依賴(lài)性L(fǎng)BBB 會(huì)導(dǎo)致心臟收縮功能急劇下降［10］。

以電軸向下、胸前導(dǎo)聯(lián)Sε波/Tε波振幅比值下降(＜1.8) 為心電圖特征的痛性L(fǎng)BBB 綜合征患者,間歇性出現(xiàn)LBBB 時(shí)會(huì)發(fā)生胸痛,具有快頻率依賴(lài)性。誘發(fā) LBBB 和胸痛的心率范圍很寬,約 70～170 次/min。 而誘發(fā)胸痛的心率越低,癥狀發(fā)作越頻繁,體力活動(dòng)受限越明顯。 不同于心肌梗死,痛性L(fǎng)BBB 綜合征患者的核素成像未見(jiàn)灌注缺損,故暫不考慮心肌缺血為觸發(fā)因素,其發(fā)生機(jī)制可能與室間隔異常運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的左室非同步收縮有關(guān)［15］,也可能與傳導(dǎo)系統(tǒng)的退行性纖維化有關(guān),或是與冠狀動(dòng)脈血流緩慢及微血管功能障礙有關(guān)［16］。

在機(jī)械因素方面,衰老所致心臟骨架纖維化壓迫左束支,以及經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的術(shù)中損傷,均可導(dǎo)致LBBB。 LBBB 是經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥,發(fā)生率為7%～83%。 經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)術(shù)后新發(fā)LBBB,定義為至少1 個(gè)側(cè)壁導(dǎo)聯(lián) Rε波出現(xiàn)頓挫與切跡,且 V1導(dǎo)聯(lián) Rε波 ＜ 20 ms［8］,而主要預(yù)測(cè)因素包括瓣膜形態(tài)及機(jī)械特性、QRSε波時(shí)限、術(shù)前RBBB、男性、心肌梗死病史、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等［4］。

3 左束支阻滯誘發(fā)心臟非同步化

LBBB 可誘發(fā)左室重構(gòu),主要表現(xiàn)為左室擴(kuò)大、左室不對(duì)稱(chēng)性肥厚、左室泵功能衰竭,細(xì)胞內(nèi)鈣離子流改變及心律失常等［4］。 有研究指出,并非所有LBBB 患者均有左室功能減退［17］。 一項(xiàng)納入 159例患者的研究指出,LBBB 心室內(nèi)非同步化發(fā)生率高達(dá) 78%［18］,而 RBBB 的心室內(nèi)非同步化發(fā)生率為40%［19］。 左室非同步化是發(fā)生心衰與心室重構(gòu)的重要機(jī)制之一［18］,因此,與正常心室內(nèi)傳導(dǎo)人群和RBBB 患者比較,LBBB 患者預(yù)后更差［20］。

3.1 機(jī)械非同步化

在左室等容收縮期,LBBB 患者的室間隔最先激動(dòng),牽拉左室側(cè)壁與后壁,導(dǎo)致其對(duì)整個(gè)左室收縮的作用減弱或完全喪失,室間隔變薄;隨后左室側(cè)壁與后壁再激動(dòng),牽拉室間隔［10］,左室壁因承受更重的負(fù)荷而增厚,進(jìn)而誘發(fā)心室重構(gòu)(可由CRT逆轉(zhuǎn)),心功能失代償性衰竭［1］。 而這種無(wú)效異常收縮程度,取決于電傳導(dǎo)延遲程度與LBBB 相關(guān)心臟疾病的嚴(yán)重程度［1］。

為減輕室間隔的能量代謝需求,冠脈血流自主生理性調(diào)節(jié)以及微血管功能障礙使得室間隔血流灌注減少［21］(并非由于缺血)。 室間隔異常運(yùn)動(dòng)與心尖擺動(dòng)是LBBB 的兩大典型心臟超聲特征［10］。室間隔異常運(yùn)動(dòng)多見(jiàn)于女性,發(fā)生率約為52%。 這一特征可用于簡(jiǎn)單評(píng)估LBBB 誘導(dǎo)機(jī)械非同步化,也是 CRT 反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)［22］。 但需注意,LBBB 的左室側(cè)壁功能障礙及瘢痕的存在可能抵消室間隔的異常運(yùn)動(dòng),顯著改善室間隔功能。 因此,當(dāng)室間隔運(yùn)動(dòng)用于評(píng)估不同步時(shí),應(yīng)考慮左室側(cè)壁功能及瘢痕;當(dāng)左室前間隔存在瘢痕時(shí),室間隔仍可發(fā)生異常運(yùn)動(dòng)［23］。

LBBB 也可影響左室舒張功能［24］。 LBBB 患者的左室壓力衰減時(shí)間延長(zhǎng),導(dǎo)致等容舒張時(shí)間延長(zhǎng),左室舒張充盈時(shí)間縮短［2］。 由于舒張不完全,特別是左室側(cè)壁激動(dòng)的延遲,左室舒張壓增大,導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺充血、呼吸困難、活動(dòng)耐力下降等癥狀［20］。 而目前并無(wú)確鑿證據(jù)表明,左室舒張功能受損會(huì)導(dǎo)致LBBB 患者出現(xiàn)心衰癥狀,但會(huì)增加左房收縮后負(fù)荷,代償期左房收縮增強(qiáng),而失代償時(shí)左房則不斷擴(kuò)張,產(chǎn)生心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延遲［25］。 2016年ESC心衰指南推薦 LBBB、QRSε波 ＞150 ms 且 LVEF ＜35%的患者接受CRT。 此外,左室舒張功能也是判定是否適合CRT 的參考指標(biāo)之一［20］。

研究表明,右室功能障礙是CRT 無(wú)反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［5,26］。 LBBB 時(shí),由于左右心室間存在連續(xù)心外膜纖維,受左室側(cè)壁牽拉的影響,右室游離壁的收縮早期明顯縮短,室間隔左向運(yùn)動(dòng)使右室壓力上升緩慢。 稍晚激動(dòng)的左室側(cè)壁強(qiáng)烈收縮,將室間隔推向右室,明顯增加右室短軸做功。 Storsten等［26］研究表明,室間隔右移取決于左室側(cè)壁功能。當(dāng)左室側(cè)壁局部缺血時(shí),室間隔右移減少。 CRT 減少了異常的室間隔運(yùn)動(dòng),增加右室游離壁做功,這可能是右室衰竭患者對(duì)CRT 反應(yīng)較低的原因［26］。

LBBB 導(dǎo)致心功能障礙的另一個(gè)機(jī)制便是二尖瓣反流。 LBBB 時(shí)乳頭肌收縮不協(xié)調(diào),且左室壓力上升速度下降,瓣膜閉合力差;加之LBBB 造成左室擴(kuò)大、乳頭肌與腱索結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,導(dǎo)致二尖瓣瓣環(huán)和瓣葉結(jié)構(gòu)不匹配,以及乳頭肌和腱索不能有效收縮,從而造成功能性二尖瓣反流。 研究表明,CRT可使約1/3 的二尖瓣中重度反流患者緩解為輕度反流［27］。

3.2 電學(xué)非同步化

由于左束支本身受損、分支或浦肯野纖維(至左室心肌)內(nèi)的傳導(dǎo)延遲,或是二者共同作用,在體表心電圖上可能有 LBBB 表現(xiàn)［10］。 真正的 LBBB中,跨室間隔傳導(dǎo)時(shí)間平均為30～40 ms;而體表心電圖呈現(xiàn)LBBB 形態(tài)的患者,其左室激動(dòng)經(jīng)室間隔傳導(dǎo)時(shí)間＜20 ms,因此后者并非完全性L(fǎng)BBB［10］。

合并RBBB 會(huì)掩蓋 LBBB 傳導(dǎo)的延遲,Ⅰ、aVL導(dǎo)聯(lián)無(wú)終末向量(無(wú)Sε波)提示同時(shí)存在LBBB［10］。而當(dāng)心電圖呈現(xiàn)Cabrera 征(V3—V5連續(xù)2 個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)Sε波升支出現(xiàn)＞50 ms 的切跡)與Chapman 征(Ⅰ、 aVL、V5、V6導(dǎo)聯(lián) Rε波升支出現(xiàn) ＞ 50 ms 的切跡)時(shí),須高度警惕LBBB 合并心肌梗死的潛在危險(xiǎn)(其特異性高達(dá)90%),應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)緊急血運(yùn)重建治療［28］。

研究表明,具有LBBB 形態(tài)和寬QRSd 的患者心室激動(dòng)模式不同［22］。 QRSd 與 QRSε波形態(tài)也是選擇 CRT 的關(guān)鍵［29］,2016年 ESC 心衰指南指出,CRT 的Ⅰ類(lèi)適應(yīng)證應(yīng)為 QRSd ＞ 150 ms 的 LBBB 樣QRSε波［7］。

女性患者QRSd 較短時(shí),可見(jiàn)真性L(fǎng)BBB 形態(tài)樣QRSε波,并更頻繁地出現(xiàn)機(jī)械非同步化,但這并不能完全用心臟大小的性別差異來(lái)解釋。 QRSd 較短的女性對(duì)CRT 的反應(yīng)性可能較高［30］。

明顯機(jī)械非同步化LBBB 患者的QRSd 較長(zhǎng),舒張末期容積較大［12］。 Sillanm?ki 等［12］指出,QRSd與機(jī)械非同步化的相關(guān)性更強(qiáng),估算機(jī)械非同步化的最佳界值為 165 ms［12］。 QRSd 更長(zhǎng)的患者 LVEF降低更嚴(yán)重［24］。 無(wú)心室機(jī)械非同步化的 LBBB 患者可能無(wú)法從CRT 中獲益。 但圍繞QRSd 與LVEF預(yù)測(cè)心臟機(jī)械非同步化的價(jià)值,不同研究觀點(diǎn)不一［19］,還需要進(jìn)一步明確。

與寬QRSd 相比,更大的QRSε波區(qū)域面積與心臟機(jī)械非同步化的相關(guān)性更強(qiáng)。 QRSε波區(qū)域面積(按V1或V2導(dǎo)聯(lián)計(jì)算)越大,心臟機(jī)械非同步化程度越高。 這種相關(guān)性更多見(jiàn)于男性［22］。

4 左束支阻滯致病基因相關(guān)機(jī)制

致右室心律失常性心肌病、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良性心肌病等先天性心臟病患者,也可出現(xiàn)束支阻滯。一些基因突變與束支阻滯有關(guān),這些基因可能包括離子通道基因(如起搏器If電流通道蛋白HCN4 基因)、縫隙連接蛋白(如Cx43 基因)、橋?；蛞约靶呐K轉(zhuǎn)錄因子［31］。HCN4 基因主導(dǎo)竇房結(jié)的自律性,該基因突變也可導(dǎo)致左室致密化不全與房室阻滯［31］。 縫隙連接蛋白中的Cx40 表達(dá)于心房、近端傳導(dǎo)系統(tǒng),Cx43 表達(dá)于浦肯野纖維與心肌細(xì)胞,兩者發(fā)生變異均可引起 LBBB［4］。 心肌缺血可誘導(dǎo)Cx43 發(fā)生去磷酸化,進(jìn)而使Cx43 從縫隙連接轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi),減少心室內(nèi)傳導(dǎo)［32］。Cx40 表達(dá)水平降低與束支阻滯有關(guān),Cx43 表達(dá)水平降低則增加了室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)［33］。 基因相關(guān)束支阻滯多呈進(jìn)展性,許多患者可進(jìn)展為完全性房室阻滯或心臟性猝死［31］。

5 影像學(xué)評(píng)估方法

通過(guò)采用多種心臟超聲檢查方法分析,未見(jiàn)完全性與不完全性L(fǎng)BBB 心電圖模式機(jī)械非同步化的明顯差異［24］。 二維應(yīng)變成像可識(shí)別左室非同步化的相關(guān)特征［10］。 斑點(diǎn)追蹤成像的總體縱向變力可檢測(cè) LBBB 相關(guān)非同步化［2,34］。 與 LVEF 比較,總體縱向變力受損預(yù)測(cè)LBBB 患者發(fā)生不良心血管事件的價(jià)值更高。 心臟磁共振成像能定量描述LBBB相關(guān)的機(jī)械非同步化程度。 核成像也可用于評(píng)估機(jī)械不同步運(yùn)動(dòng)。 這些先進(jìn)的成像技術(shù)也可能有助于評(píng)估 LBBB 患者對(duì) CRT 的反應(yīng)性［10］。

綜上所述,LBBB 因其電-機(jī)械非同步化影響左右心室收縮與舒張功能,增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。 鑒于目前無(wú)相關(guān)診斷的金標(biāo)準(zhǔn),可考慮進(jìn)行腔內(nèi)心臟電生理檢查對(duì)LBBB 進(jìn)行分型,確定主要機(jī)制,以利于指導(dǎo)治療。 未來(lái)的研究應(yīng)探索如何將目前對(duì)LBBB 心臟機(jī)械效應(yīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)納入選擇CRT 患者的決策流程,以及如何管理射血分?jǐn)?shù)保留的LBBB患者。