唾液腺腺樣囊性癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的研究進(jìn)展

張 妮，劉 洋，張 芳

唾液腺腺樣囊性癌(salivary adenoid cystic carcinoma，SACC)是一種常見(jiàn)的唾液腺上皮源性惡性腫瘤，約占所有唾液腺腫瘤的10%，好發(fā)于小涎腺及腮腺，其次為下頜下腺[1]。臨床病程較長(zhǎng)，腫瘤生長(zhǎng)緩慢，但疾病早期即可浸潤(rùn)神經(jīng)，轉(zhuǎn)移發(fā)生較晚，預(yù)后差，肺部為最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[2]。

手術(shù)切除或輔助放化療是目前臨床治療SACC的首選方法[3]，SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的患者均接受治療性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(therapeutic neck dissection, Tnd)，但是對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者是否進(jìn)行選擇性頸淋巴結(jié)清掃(elective neck dissection, End)仍存在爭(zhēng)議[4]。既往研究認(rèn)為SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，不建議臨床常規(guī)進(jìn)行選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[5]。然而，據(jù)報(bào)道，SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約4%～33%[6]，轉(zhuǎn)移率并不低。基于此，我們回顧了有關(guān)唾液腺腺樣囊性癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)，分析SACC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及其相關(guān)的分子標(biāo)志物，分析了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響，為SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)和腫瘤治療方案提供理論依據(jù)。

1 SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床病理參數(shù)

1.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率

目前各研究表明SACC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不等(表1)。Amit等[3]的研究中納入了270例SACC患者，其中79例患者(29%)經(jīng)病理學(xué)證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Min等[4]研究中納入了616例SACC患者，有62例(10%)患者發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Liu等[7]研究了272名接受選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的SACC患者，其中58例術(shù)后病理回報(bào)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為21.3%。Cao等[8]報(bào)道了7.9%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異較大，這可能與納入研究的病例數(shù)少、臨床及組織病理學(xué)判定轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)不同等有關(guān)。

表1 唾液腺腺樣囊性癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率Tab.1 Lymph node metastasis rate of salivary adenoid cystic carcinoma

1.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤原發(fā)部位的相關(guān)性

Min等[4]研究表明SACC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的3個(gè)原發(fā)部位是舌根(19.2%)、舌體(17.6%)和口底區(qū)域(15.3%)，小唾液腺的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(68.5%)高于大唾液腺(31.5%)。Meyers[16]也認(rèn)為主要與淋巴結(jié)侵犯有關(guān)的2個(gè)部位是舌根(3/9)和下頜腺(3/9)。Ning等[6]的研究中，SACC發(fā)生于小唾液腺及大唾液腺的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為24%和17%。研究表明舌及口底區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的原因可能是此區(qū)域的腫瘤多在晚期被發(fā)現(xiàn)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多發(fā)生于腫瘤晚期，另外可能與舌基底部廣泛的淋巴網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。

1.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤分型的相關(guān)性

張曄等[15]收集了就診于北京大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院的798例患者的臨床病理資料，進(jìn)行詳細(xì)的臨床病理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)實(shí)性型腺樣囊性癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(47.9%)顯著高于篩孔-管狀型(5.3%)，且轉(zhuǎn)移癌涉及的頸部區(qū)域范圍更廣。同樣，張春葉等[11]研究了474例SACC患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)從組織學(xué)類型上來(lái)說(shuō)，實(shí)性型者頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于篩孔-管狀型者(P=0.016)。

SACC高級(jí)別型(high-grade transformation, SACC-HGT)是一種高度侵襲性腫瘤，具有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移到局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處器官的傾向[3,13,17]。Martins等[18]研究證明高級(jí)別腫瘤比低級(jí)別腫瘤更有可能出現(xiàn)淋巴血管浸潤(rùn)。Hellquist等[19]研究表明SACC-HGT的特點(diǎn)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)43%～57%，至少比經(jīng)典型SACC高出5～10倍，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，平均生存期僅4.2年。在Seethala等[20]研究中SACC-HGT淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)57%。

1.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤T分期的相關(guān)性

腫瘤T分期也與SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，T分期越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也越高。T3-T4期的SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)16.5%，高于T1-T2期的2.3%[21]。Megwalu等[13]研究表明T3期和T4期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為23.5%、34.8%，而T1期和T2期分別為6%、10.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的區(qū)域分布

在SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，原發(fā)腫瘤主要是沿淋巴管轉(zhuǎn)移或血道轉(zhuǎn)移，其中Ⅰb區(qū)(44%)和Ⅱ區(qū)(60%)是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移區(qū)域[22]。有研究表明，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也可以是腫瘤直接侵犯淋巴結(jié)而來(lái)，例如位于下頜下腺的腺樣囊性癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)[15]。

其他臨床病理參數(shù)如年齡、性別、腫瘤大小與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)顯著相關(guān)性[4,23]。

2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后

淋巴結(jié)受累是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Ko等[9]對(duì)32例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行隨訪跟蹤，發(fā)現(xiàn)有18例(56.3%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肺(72.2%)是最常見(jiàn)的部位。Amit等[3]研究中納入了270例SACC患者，79例患者(27%)術(shù)中病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(40%)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(27%)(P=0.029)。朱子羽等[14]的研究中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為53.3%、25.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是SACC重要的不良預(yù)后因素，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差[9,24]。Han等[12]通過(guò)一項(xiàng)多變量分析證明淋巴結(jié)狀態(tài)是總體生存的重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在朱子羽等[14]的研究中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年、10年總生存率分別為46.7%、15.6%,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年、10年總生存率分別為81.8%、58.2%(P<0.05)。Lee等[10]研究了61例SACC患者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年總生存率為85%，10年生存率為81.1%，而無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為56.8%，10年生存率為28.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 頸部治療方案

3.1 治療性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)

治療性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)適用于頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性者，包括根治性頸淋巴清掃術(shù)及改良性頸清掃術(shù)。根治性頸淋巴清掃術(shù)清除同側(cè)頸部全部淋巴結(jié)群及其相鄰的組織。改良性頸清掃術(shù)則保留相鄰組織，適于頸部N1以下的手術(shù)。對(duì)所有術(shù)前查體或影像學(xué)檢查明確提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人均應(yīng)采取治療性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。

3.2 選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)

選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)又稱為分區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，指頸淋巴結(jié)引流區(qū)的一個(gè)或數(shù)個(gè)淋巴結(jié)群的頸清掃術(shù)。分5個(gè)亞型：肩胛舌骨肌上清掃術(shù)、上頸清掃術(shù)、側(cè)頸清掃術(shù)、頸后側(cè)清掃術(shù)和頸前隙清掃術(shù)，適用于頸部N0的患者，根據(jù)原發(fā)腫瘤情況判斷有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，由醫(yī)師選擇頸清掃術(shù)的范圍。

選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)創(chuàng)傷小，可以明確淋巴結(jié)的病理狀態(tài)，確定后續(xù)治療方案，為患者提供重要的預(yù)后信息[25]，但對(duì)于術(shù)前查體及影像學(xué)檢查提示無(wú)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SACC患者是否應(yīng)進(jìn)行選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)尚無(wú)定論[4]。主要原因是目前研究發(fā)現(xiàn)的SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率差別很大，部分學(xué)者認(rèn)為SACC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于10%，不推薦常規(guī)行選擇性頸部淋巴結(jié)清掃，且部分做過(guò)選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的SACC患者預(yù)后效果仍不明確。但也有研究報(bào)道SACC患者淋巴結(jié)隱匿性頸轉(zhuǎn)移的概率為15.38%[26]，因此部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)SACC患者有必要行選擇性頸部淋巴結(jié)清掃。目前仍需進(jìn)一步的研究以建立SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

Xiao等[27]研究表明，2 171例僅接受了腫瘤切除手術(shù)的患者其5年生存率為70.4%，而同時(shí)進(jìn)行了選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的636例患者5年生存率為78.1%，P=0.041，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lee等[28]觀察到，在26例接受選擇性頸部治療的患者中，未發(fā)現(xiàn)區(qū)域性復(fù)發(fā)，而在沒(méi)有進(jìn)行頸部擇期治療的31例患者中有4例出現(xiàn)了區(qū)域性復(fù)發(fā)。而Qian等[29]研究了1 504例大涎腺腺樣囊性癌患者，認(rèn)為選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)與患者生存率的提高無(wú)關(guān)。

3.3 頸部放療

選擇性頸部治療也包括放療，但是頸部放療是否有利于患者預(yù)后目前仍有爭(zhēng)議。Balamucki等[30]研究了101例臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的頭頸部ACC患者，其中64例采用選擇性頸部放療，另外37例未行放療作為對(duì)照，其中選擇性頸部放療組5年和10年頸部控制率均為98%，而未放療組分別為95%和89%。根據(jù)這些結(jié)果，作者建議頭頸部ACC的最佳治療方法是手術(shù)加術(shù)后放療，必要時(shí)選擇性放療第一梯級(jí)淋巴結(jié)，尤其是在淋巴豐富部位的原發(fā)腫瘤患者，如舌根。Gomez等[31]也得出了類似的結(jié)論，接受頸部放射治療的患者后期未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而未接受選擇性頸部放射治療的患者有7%在平均12.6年時(shí)出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但有學(xué)者持有不同的態(tài)度。有研究比較了一組接受頸部放療的患者和另一組未接受放療的患者，兩組均無(wú)復(fù)發(fā)，根據(jù)這些結(jié)果，他們的建議是不推薦常規(guī)選擇性的頸部放療[25]。

4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)志物

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后密切相關(guān)，SACC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的新型分子標(biāo)記物成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。Ettl等[32]在一項(xiàng)多因素回歸分析中發(fā)現(xiàn)，腫瘤T分級(jí)增高，磷酸酶、緊張素同源蛋白及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體異常等是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的重要預(yù)測(cè)因子。相比之下，表皮生長(zhǎng)因子受體的差異對(duì)預(yù)測(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dai等[33]發(fā)現(xiàn)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中跨膜蛋白酶絲氨酸4表達(dá)顯著增高。Xu等[34]發(fā)現(xiàn)Pim-1原癌基因和人類相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3表達(dá)水平也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。陳俊等[35]研究發(fā)現(xiàn)中期因子在SACC組織中的表達(dá)也與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05)。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，SACC中6號(hào)染色體和9號(hào)染色體在不同解剖區(qū)域(q22-23；p23-24)存在反復(fù)易位，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子MYB和NFIB的融合，這被認(rèn)為是SACC特有的基因異常，具有重要的病因?qū)W意義[36-37]。然而，這些基因異常對(duì)SACC不同的臨床病理特征如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要性需要進(jìn)一步研究。

5 總 結(jié)

綜上，發(fā)生在小唾液腺的SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大，T分期越晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大，實(shí)性型高級(jí)別腺樣囊性癌更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅰb區(qū)和Ⅱ區(qū)是最常見(jiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域，而年齡、性別和部位對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)無(wú)影響。有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SACC患者預(yù)后變差，生存率也會(huì)降低。

對(duì)于SACC原發(fā)腫瘤的治療方法主要是手術(shù)切除或加以輔助放化療。對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者是否采取選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)取決于隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率以及治療對(duì)預(yù)后的預(yù)期影響。SACC頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移率為15%，略低于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌采取選擇性清掃術(shù)的隱匿性頸部轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)率15%～20%[38]。因此，并不是所有的SACC患者都需要頸清掃術(shù)，可以避免術(shù)后肩關(guān)節(jié)殘疾及疤痕等并發(fā)癥。但在腺樣囊性癌患者的隨診中應(yīng)密切關(guān)注頸部淋巴結(jié)情況，同時(shí)應(yīng)縮短隨訪時(shí)間。

此外，我們建議發(fā)生于小唾液腺，尤其是涉及口底、舌體、舌根的患者應(yīng)考慮行選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。當(dāng)原發(fā)部位腫瘤切除術(shù)后不計(jì)劃放化療，或在罕見(jiàn)的SACC-HGT病例中，也應(yīng)考慮選擇性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。

隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，唾液腺腺樣囊性癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子機(jī)制有望得到明確。深入研究SACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)潛在機(jī)制將為臨床預(yù)防及治療提供理論基礎(chǔ)。