腸道菌群與代謝性綜合征的關系及其運動干預效果的研究進展

徐山茸， 龔 莉， 儲文文， 周多奇*

(1．安慶師范大學 生命科學學院，安徽 安慶 246133；2．安慶師范大學 體育學院，安徽 安慶 246133)

隨著微生態(tài)學研究的日益發(fā)展，人們將更多的目光投入到腸道菌群的研發(fā)中。定殖在人類腸道的微生物種類幾乎是人類細胞總數(shù)的10倍，其遺傳物質(zhì)更是人類的150多倍，主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形桿菌門組成，也可根據(jù)與宿主的關系分為有益菌、有害菌、條件致病菌[1-2]。正常情況下腸道內(nèi)的各類菌群按一定的比例處于微生態(tài)動態(tài)平衡。在過去的十年里，微生物群被公認為人體健康的重要組成部分，正常的腸道微生物群與健康息息相關，它們具有幫助吸收和代謝、抵抗有害菌對身體的傷害、提高免疫能力、抗衰老、抗腫瘤等作用[2]。有研究表明腸道微生物的成分、種類和結(jié)構(gòu)受遺傳、年齡、環(huán)境、飲食和個體生活方式等因素的影響，腸道菌群的微生態(tài)動態(tài)平衡一旦遭到破壞則可能會導致疾病的發(fā)生發(fā)展，將對人體健康產(chǎn)生威脅[3]。本文對腸道菌群與代謝性綜合征之間關聯(lián)和作用機制以及運動對腸道菌群干預的效果進行綜述，以期為預防及治療腸道菌群相關疾病提供新參考。

1 腸道菌群與代謝性綜合征關系

代謝性綜合征(metabolic syndrome, MS)是一組以能量物質(zhì)代謝異常而容易導致以肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓和冠心病等為特征的心腦血管疾病聚集發(fā)病的復雜癥候群(表1)。隨著社會的持續(xù)進步，MS已被列為危害人類健康和安全的主要疾病之一。腸道菌群作為腸道微生態(tài)學的關鍵構(gòu)成成分，能夠促進人體正常代謝從而改善人體健康。隨著微生態(tài)學的發(fā)展,認為腸道菌群失調(diào)是引發(fā)MS的重要環(huán)境因素，調(diào)節(jié)腸道菌群能在一定程度上控制代謝性綜合征的發(fā)生發(fā)展。

表1 代謝性疾病與腸道菌群相關性

1.1 腸道菌群與肥胖

肥胖是一種以腸道能動性改變與持續(xù)輕度炎癥為特征的慢性疾病，肥胖初始階段可能只有脂肪的過量堆積，但隨著時間的延長和脂肪堆積程度的加重，則可伴發(fā)代謝的紊亂。肥胖與遺傳、飲食、環(huán)境等原因息息相關，隨著對腸道微生物的深入研究，發(fā)現(xiàn)肥胖和腸道菌群密切相關甚至存在因果關系，腸道菌群在高脂飲食和肥胖之間起著中間介質(zhì)作用。美國Jeffery Gordon團隊最早進行肥胖與腸道菌群關系的研究，發(fā)現(xiàn)肥胖與正常人的腸道菌群功能和結(jié)構(gòu)具有差異，提出腸道菌群是調(diào)節(jié)脂肪儲存的環(huán)境因素[4-6]。有學者利用無菌小鼠動物模型研究證明了導致肥胖癥狀的重要誘因就是腸道菌群的改變，而隨著肥胖的發(fā)展又會加重腸道菌群的失衡，從而又進一步地促進肥胖的發(fā)展，肥胖大鼠腸道菌群中有更多的肥胖菌群和能量吸收菌群，尤其是厚壁菌/類桿菌的比例較正常體積的大鼠高，高脂飲食可以引發(fā)肥胖且此類小鼠腸道菌群與瘦型小鼠體內(nèi)腸道菌群大有不同，而無菌小鼠可以抵抗高脂飲食誘導的肥胖，把兩種不同體型小鼠的腸道菌群分別轉(zhuǎn)移到無菌小鼠腸道中，在保證它們攝入相同熱量的情況下，結(jié)果表明無菌小鼠的脂肪增長率與供體的脂肪增長率變化一致，說明腸道菌群具有可移植性而且與肥胖形成有著緊密的關系[7-11]。在一些人體實驗中發(fā)現(xiàn)，肥胖人群厚壁菌門豐度增加，擬桿菌門豐度下降且厚壁菌/類桿菌的比例增高，腸道菌群多樣性和菌群菌落的復雜度下降，其中放線菌綱、β-變形菌綱、雙歧桿菌屬等明顯降低，IL-1、IL-6、CRP、TNF-α等血清炎性因子水平升高，并伴有血脂血糖的異常代謝[12-14]。 費娜[15]實驗發(fā)現(xiàn)清除肥胖患者體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)毒素的陰溝腸桿菌后，患者體重明顯下降，無菌小鼠接種從人體分離出的陰溝腸桿菌后脂肪蓄積加速，提示腸道菌群特別是特定菌群的改變是導致動物及人體體重發(fā)現(xiàn)變化的重要原因。但是也有研究得出不同結(jié)論，表明肥胖人群體內(nèi)厚壁菌/擬桿菌的比值與正常人之間沒有差異，擬桿菌門豐度增加，厚壁菌豐度與BMI沒有相關性[16-18]。目前腸道菌群與肥胖之間還有許多尚未統(tǒng)一的結(jié)論，這可能與研究對象的飲食習慣和不同地域、不同年齡有關。

肥胖是全世界關注的重點話題，不僅影響體態(tài)，同時也是其他代謝性疾病的基礎。研究表明肥胖患者血脂普遍增高，發(fā)生高血壓、糖尿病的概率比正常人群高[19]，探索腸道菌群與肥胖的關系，找到調(diào)節(jié)腸道菌群的方法或許能為解決高血壓和糖尿病提供新思路。

1.2 腸道菌群與血脂異常

腸道微生物與血糖血脂關系匪淺，Kuno等[20]發(fā)現(xiàn)腸道細菌產(chǎn)生的次級膽汁酸(secondary bile acids)參與了宿主血糖血脂濃度變化調(diào)節(jié)，提示次級產(chǎn)膽汁酸細菌可能是防治糖尿病和血脂異常的靶點。高脂飲食會導致血脂異常和腸道菌群失衡，有學者通過高血脂模型小鼠試驗證明高脂飲食導致小鼠體重和血脂顯著增高，腸道菌群物種豐度和多樣性發(fā)生明顯變化，其中腸球菌、雙歧桿菌和乳桿菌屬數(shù)量降低，腸桿菌的數(shù)量則增加[21]，大鼠試驗也得出相同結(jié)論，且補充不同乳酸菌可以不同程度的降低血脂水平及體重并恢復菌群多樣性及豐度。腸道菌群產(chǎn)生的膽固醇氧化酶和短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)可以分別促進體內(nèi)膽固醇的排泄和抑制膽固醇的生成，表明保持體內(nèi)腸道菌群的平衡能夠有效抑制血脂的異常狀況[22]。

1.3 腸道菌群與冠心病

冠心病能夠誘發(fā)心血管疾病，如血栓阻塞、不平穩(wěn)的斑塊、突發(fā)性冠狀動脈綜合征或猝死，冠心病的醫(yī)治越來越受到重視。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)和冠心病是疾病的兩個階段，AS不加控制將直接導致冠心病等心血管疾病的發(fā)生。近年來，腸道微生物在AS中的作用開始受到重視，國外學者[23]用宏基因組測序證明了柯林斯氏菌屬在AS患者體內(nèi)增高，真桿菌屬和羅斯氏菌則降低。三甲胺N-氧化物(TMAO)是一種由膳食膽堿、甜菜堿和左旋肉堿產(chǎn)生的腸道微生物依賴性代謝物，研究表明血漿TMAO水平與AS風險之間具有一定聯(lián)系[24]。另一方面，腸道菌群的多樣性與結(jié)構(gòu)變化在冠心病病程中扮演重要角色，擬桿菌降低可導致脂質(zhì)代謝紊亂，從而引發(fā)低度炎性反應、胰島素抵抗、血壓升高等,進而增加冠心病風險[25-26]。有臨床研究表明，基于高通量測序腸道菌群發(fā)現(xiàn)冠心病患者擬桿菌相對豐度低，變形菌門、梭菌綱相對豐度高[26]。

1.4 腸道菌群與糖尿病

糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素作用導致的慢性血糖升高的臨床綜合征，已經(jīng)對人類健康造成了極大威脅。1 型糖尿病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和分布發(fā)生明顯變化，如放線菌門/厚壁菌門比值和產(chǎn)丁酸鹽細菌含量均下降；且血糖濃度與雙歧桿菌、乳桿菌、嗜血桿菌屬、小類桿菌屬、毛螺菌屬、氨基酸球菌屬呈明顯負相關, 與布勞特氏菌屬、梭狀芽胞桿菌呈明顯正相關[27]。動物實驗證明,用約氏乳桿菌喂養(yǎng)易患1型糖尿病的小鼠,可以使小鼠對1型糖尿病產(chǎn)生免疫從而降低患1型糖尿病的風險[28]。

2 型糖尿病是一種多發(fā)于成年肥胖人群以糖代謝紊亂為主要特征的疾病。胰島素缺乏和作用障礙可引起高血糖癥和異常脂肪代謝，最終誘發(fā)2型糖尿病，腸道菌群的變化與胰島素抵抗有密切聯(lián)系。對2型糖尿病患者糞便宏基因組測序，發(fā)現(xiàn)患者產(chǎn)丁酸的細菌豐度下降，大腸埃希菌、羅摩梭菌等多種機會致病菌豐度增加，且細菌還原硫酸鹽和抗氧化應激能力增強，腸道菌群呈中度紊亂狀態(tài)，表明腸道菌群和2型糖尿病之間存在明顯的相關性[29-30]。一項對巴基斯坦2型糖尿病肥胖人群的研究結(jié)果表明，放線菌門和厚壁菌門與血糖呈正相關，擬桿菌門和變形桿菌門與血糖呈負相關[31]。另外有動物實驗顯示用革蘭陰性黏膜降解菌 (Akkermansia, AKK)對 2 型糖尿病小鼠進行干預，可以顯著改善小鼠體內(nèi)炎癥和高糖癥狀, 提示未來可能應用此菌治療2型糖尿病[32]。

1.5 腸道菌群與高血壓

高血壓是代謝綜合征的重點類別，與心、腦血管和腎衰竭等多種危害人體健康的疾病密切相關。腸道菌群作為人體中數(shù)目最大的微生物群，可通過多種途徑參與高血壓的形成，在高血壓病原體內(nèi)厚壁菌/擬桿菌的比例變化最為明顯[10]，乳球菌屬、另枝菌屬和罕見小球菌屬與血壓呈正相關，而產(chǎn)丁酸的羅斯氏菌顯著降低[33-34]。腸道微生物可以生產(chǎn)有益和非有益SCFAs進而對宿主的血壓產(chǎn)生影響，通過對自發(fā)性高血壓大鼠糞菌基因測序的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)厚壁菌/擬桿菌比例明顯增長，放線菌和雙歧桿菌數(shù)量明顯降低，細菌豐度和多樣性明顯下降，同時伴隨著生產(chǎn)有益SCFAs的菌數(shù)量減少。經(jīng)米諾環(huán)素醫(yī)治以后，厚壁菌/擬桿菌比例下降，腸道菌群多樣性逐漸開始還原，血壓得到一定程度的抑制，這說明高血壓與腸道菌群有密切聯(lián)系，調(diào)控腸道菌群能夠?qū)Ω哐獕河幸欢ǜ纳芠35-36]。

2 腸道菌群引發(fā)MS的可能機制

2.1 能量代謝機制

腸道菌群寄生在宿主體內(nèi)，它的營養(yǎng)成分來自于宿主又能幫宿主分解一些物質(zhì)?，F(xiàn)已證明腸道菌群可以激發(fā)腸道上皮細胞的生長，增加腸道絨毛的毛細血管密度，從而讓腸道吸收更多的營養(yǎng)成分；同時，腸道菌群也參與宿主的氨基酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝，特別是碳水化合物(膳食纖維等)，宿主攝取的能量來自單糖發(fā)酵形成的氫氣、甲烷和SCFAs等化合物，而腸道菌群可以將碳水化合物降解成單糖并發(fā)酵, 從而讓肥胖個體能攝取到食物中更多的能量[37]，其中SCFAs 與血脂、血壓等調(diào)節(jié)有著密切關系。腸道菌群生成的另一重要代謝產(chǎn)物TMAO也與高血壓和冠心病等疾病息息相關[38-39]。另外，腸道菌群還能調(diào)控基因表現(xiàn)，通過有效控制脂肪形成基因的表達來推進三?；视驮谥炯毎械某练e以此影響能量代謝機制。腸道菌群在高脂飲食、肥胖和腸道菌群三者間起樞紐作用，主要機理是膽汁酸合成和肝臟中三酰甘油的沉積主要受到依靠膽汁酸活化的核受體法尼酯衍生物受體的影響，而腸道菌群又能調(diào)控法尼酯衍生物受體[40-41]。

2.2 神經(jīng)內(nèi)分泌機制

腸道菌群可以把宿主不能分解的SCFAs發(fā)酵成丙酸鹽、醋酸鹽和其他物質(zhì)，其中，醋酸鹽在微生物-腦-β細胞軸這一促進代謝綜合征出現(xiàn)的關鍵信號因子的流程中具有重大作用，具體過程是當醋酸鹽加入血液時，會激發(fā)副交感神經(jīng)并通過血腦屏障喚醒迷走神經(jīng)，不但能促進胰島素的分泌，而且還釋放出胃饑餓素，從而引發(fā)饑餓感并致使大量食物消耗，這是肥胖的主要因素[42-43]。胃腸道受中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)等多神經(jīng)系統(tǒng)共同支配，其中ENS既接受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的調(diào)控以及神經(jīng)激素的影響，同時又通過它們向中樞神經(jīng)系統(tǒng)反饋信息。腸道菌群作為微生物-腸-腦軸的核心，可以通過影響酪氨酸代謝從而改變多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)來影響交感神經(jīng)的傳導功能，最終引起血壓升高[38]。

2.3 炎癥反應機制

細菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是一種在健康人體中含量極低而在肥胖和2型糖尿病等MS患者中含量升高的革蘭陰性細菌細胞壁成分。近期實驗研究表明，腸道菌群失衡和多樣性降低能引發(fā)LPS等內(nèi)毒素分泌增多，使得腸道黏膜屏障受損通透性增加。過多的內(nèi)毒素進入血液將被機體免疫細胞識別，之后免疫細胞會釋放諸如白細胞介素(IL-1和IL-6)、腫瘤壞死因子和單核細胞趨化蛋白-1等多種炎癥因子，激發(fā)機體低度、慢性和系統(tǒng)性炎癥反應。炎癥反應又反向引起機體代謝障礙，最終出現(xiàn)胰島素抵抗的增加，導致2型糖尿病，也使得食物中攝取的能量更容易轉(zhuǎn)化為脂肪累積于皮下而導致肥胖[44]。

3 運動干預效果

腸道菌群在人體健康中有著極其重要的作用，盡管個體間腸道微生物組成的差異很大，但其減少或改變都會對健康產(chǎn)生負面影響?；谀c道菌群與MS之間的關系，MS的預防和治療也許能通過改善腸道菌群得以實現(xiàn)。運動被認為是一項對宿主健康有益的環(huán)境因素，它可以影響宿主的腸道菌群組織，增加腸道菌群豐度和有益菌的數(shù)目(表2)。國外學者研究發(fā)現(xiàn)運動干預能夠改變瘦型和肥胖型小鼠的主要菌群，運動量(長距離跑步)與擬桿菌門/厚壁桿菌門的比值成反比關系[45]。另外，運動可以大大增加腸道中產(chǎn)丁酸鹽的細菌，丁酸鹽不僅可以加入調(diào)控大腸細胞的存活、分化和繁殖，而且可以通過激活細胞的 NF-κB 通路來保護腸黏膜，減少腸道炎癥的發(fā)生[46]。

嚙齒動物隨機對照試驗結(jié)果表明，運動可以增加α多樣性并改變微生物的整體組成。在人體試驗中，Kern等[47]通過對88 名超重或肥胖的志愿者完成為期6個月習慣性生活對照(CON)、騎自行車上下班(BIKE)和中等強度(MOD)及劇烈運動(VIG)4組休閑時間運動對照試驗發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)化運動可引起人體腸道菌群發(fā)生變化，3個月時，VIG組的 Shannon 多樣性指數(shù)比CON組增加了5%，Beta 多樣性在所有組中都發(fā)生了變化。國內(nèi)學者發(fā)現(xiàn)中等強度有氧運動可以提高肥胖人體腸道菌群多樣性和Shannon指數(shù)[12]。對精英橄欖球運動員進行的一項重大研究同樣表明，運動豐富了腸道菌群的數(shù)量和多樣性[48]。運動對身體的有益作用是因為運動對腸道菌群進行了調(diào)控，但運動引起的菌群組成和功能變化及其所有相關影響的機制還需進一步探究。許多試驗結(jié)果的差別使得研究者不清楚哪些細菌出現(xiàn)變化以及如何產(chǎn)生變化。少數(shù)人覺得產(chǎn)生結(jié)果差別的原因大概是不同類型的運動(有氧、無氧、抵抗和自愿運動)、運動頻率和運動強度引起的[47,49]。當前，運動促使身體健康已獲得普遍的認同，探究運動對腸道菌群調(diào)控的影響，除了需要考慮以上因素外，也要考慮個體之間腸道菌群存在的差異。有學者對未接受過藥物干預的超重糖尿病前期男性患者進行12周(運動響應干預組、運動非響應干預組與久坐對照組)的運動實驗研究時發(fā)現(xiàn)，與運動響應者比較，運動非響應者和久坐對照組的腸道菌群更相似, 運動前腸道菌群特征能預測糖尿病前期患者可能從運動治療中獲益[50]。這提示不同疾病不同個體可能需要制定不同運動方案才能具有干預效果。

表2 運動與腸道菌群相關性

4 展 望

近年來的研究表明，人體腸道微生物群落與代謝性綜合征有著密切的關系，菌群的種類、結(jié)構(gòu)和豐度改變可以引發(fā)肥胖、血脂異常、冠心病、糖尿病和高血壓等代謝性綜合征；可能機制是能量代謝紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌改變和炎癥反應；同時長時間規(guī)律性中低強度運動可以調(diào)節(jié)人體腸道菌群的結(jié)構(gòu)和豐度，從而促進健康。腸道菌群數(shù)量多且種類繁雜，目前研究主要表明疾病狀態(tài)下菌群結(jié)構(gòu)有變化，但它們之間的因果關系還有待進一步探索，找到引發(fā)疾病的特定菌株是將來需要攻克的重點；取樣部位和方法可能也會對結(jié)果產(chǎn)生影響，且目前許多實驗還在動物階段，人體與動物實驗可能會因為人類環(huán)境的多樣化導致結(jié)果存在差異性。另外，肥胖可以引發(fā)高血壓、糖尿病和冠心病等，但是目前的研究表明高血壓、糖尿病等疾病狀態(tài)下腸道菌群的變化與肥胖狀態(tài)并不完全一致，鑒于它們之間的關系，高血壓、糖尿病是肥胖引起還是腸道菌群直接導致的，以及通過對腸道菌群的調(diào)節(jié)是否可以改善由肥胖引發(fā)的高血壓、糖尿病和冠心病還有待進一步研究。雖然目前已有許多證據(jù)表明運動可以調(diào)節(jié)腸道菌群，但是不同運動處方(頻率、強度、時長)對不同疾病與不同個體以及不同地域人群的效果還需要進一步驗證，本課題組正在進行與先前不同模式的運動對人體腸道菌群影響的研究。隨著醫(yī)學新技術(shù)與生命科學的發(fā)展，人類可以對腸道微生物進行不同遺傳背景、飲食和地域等更深層次的研究，找到重塑腸道菌群穩(wěn)態(tài)的良方，期望為更多疾病的預防和治療提供理論和實際幫助。如果益生菌和運動理念深入人類生活，用微生態(tài)制劑和運動處方來醫(yī)治有關疾病的方法得以普及，將會為病人減輕痛苦。