卡鉑聯(lián)合紫杉醇腹腔化療對高級別漿液性卵巢癌的療效

來澤，鄒阮敏，2，袁宗杰，屠馨予，張俊偉，黃嘉恒，薛向陽

1.溫州醫(yī)科大學 第一臨床醫(yī)學院（信息與工程學院），浙江 溫州 325035；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 婦科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫(yī)科大學 第二臨床醫(yī)學院，浙江 溫州 325035；4.溫州醫(yī)科大學 基礎(chǔ)醫(yī)學院 微生物與免疫學教研室，浙江 溫州 325035

卵巢癌作為一種常見惡性腫瘤，在我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率中高居前三，病死率更是遠超其他女性惡性腫瘤[1]。其中，高級別漿液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSOC）是最常見的病理類型，并且是卵巢癌中惡性程度最高的亞型之一，臨床治療效果一直不甚理想[2]。目前最廣泛應(yīng)用的化療方案是紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物進行治療[3]，針對傳統(tǒng)靜脈化療的弊端，一些研究已經(jīng)在順鉑上證實腹腔化療的優(yōu)勢[4]。近來作為二代鉑類抗癌藥物的卡鉑腹腔化療引發(fā)普遍爭議[5]。本研究將圍繞HGSOC患者的生存預(yù)后，探索具有更高臨床價值的化療方案，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年7月溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的110例HGSOC患者，均為IIIC期卵巢上皮性癌。納入標準：首次被確診為卵巢癌；KPS評分≥70分；均無HPV感染；臨床病歷與隨訪記錄完整；各化療組患者卵巢癌減滅術(shù)效果均滿意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 化療方法和分組 根據(jù)患者治療期間用藥方案的不同分為4組。A組：在治療期間，采用卡鉑（伯爾定，瑞士Bristol-Myers Squibb SA公司）聯(lián)合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）靜脈滴注化療。B組：在治療期間，采用卡鉑（伯爾定，瑞士Bristol-Myers Squibb SA公司）聯(lián)合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）腹腔化療。C組：在治療期間，采用順鉑（諾欣，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）聯(lián)合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）腹腔化療。D組：在治療期間，采用傳統(tǒng)化療藥（安道生，德國Baxter Oncology GmbH公司）、阿霉素（注射用鹽酸表柔比星，美國輝瑞公司）等靜脈滴注化療。

1.3 觀測指標

1.3.1 生存率及生存時間：隨訪時間為2015年1月到2020年1月，主要指標是患者的生存率。本研究規(guī)定患者自接受治療直至末次隨訪或者死亡的時間為總生存期（overall survival，OS）。比較4組患者經(jīng)過化療后的生存狀況（1、3、5年生存率）以及生存時間。

1.3.2 不良反應(yīng)評定：化療后的生存質(zhì)量，主要是不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)與腹痛和皮疹等，均參照WHO分級標準評定。

1.3.3 基本信息：除以上主要指標外，收集可能影響研究結(jié)果的觀測指標，包括年齡、絕經(jīng)情況、身高、體質(zhì)量等基礎(chǔ)指標。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 4組HGSOC患者的年齡、是否絕經(jīng)、身高、體質(zhì)量等基礎(chǔ)資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 4組HGSOC患者一般資料比較

2.2 生存情況 4組HGSOC患者的1年生存率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而各組間3年和5年生存率差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。各組間的3年、5年生存率兩兩比較發(fā)現(xiàn)，A組、B組、C組5年生存率較D組均顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B組、C組的3年生存率亦較D組增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而A組、B組、C組組間3年、5年生存率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4組HGSOC患者生存率比較[例（%）]

2.3 不良反應(yīng) A組、B組、C組、D組患者的III、IV級骨髓抑制的發(fā)生率分別為82.35%、70.00%、71.43%、83.33%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。III、IV級胃腸道反應(yīng)與腹痛合計發(fā)生率分別為20.59%、23.33%、64.29%、61.11%，其中C組與A組、B組比較，以及D組與A組、B組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但A組與B組間以及C組與D組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。4組皮疹發(fā)生率分別為39.20%、42.50%、43.26%、32.48%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

卵巢癌的治療與預(yù)后一直是婦科的重要研究課題[6]。而HGSOC作為臨床卵巢癌的最常見亞型，更是與患者健康息息相關(guān)[7]。由于其發(fā)病隱蔽，容易產(chǎn)生抗藥性，患者依從性低，雖然治療技術(shù)不斷改進，但該病的治療效果一直不甚理想[8]。

卵巢癌的化療方案中，傳統(tǒng)的藥物主要有環(huán)磷酰胺、阿霉素等。近年來，鉑類化合物逐漸被廣泛應(yīng)用于卵巢癌的臨床治療?？ㄣK屬第二代鉑類化合物，可選擇性作用于DNA的鳥嘌呤，引發(fā)DNA鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，從而破壞DNA分子結(jié)構(gòu)，干擾其合成，最終阻礙腫瘤細胞的增殖。順鉑同樣可與DNA交聯(lián)而干擾其合成，在療效上卡鉑與順鉑無明顯優(yōu)劣之分，但有各自的抗腫瘤譜。傳統(tǒng)的給藥方式多選擇靜脈注射，但近年來有研究表明靜脈注射給藥對靜脈稀少的盆腹腔腫瘤殺滅效果十分有限[9]，提出腹腔給藥可以使藥物直達病灶，增加療效并減少全身的不良反應(yīng)[10]。但是目前臨床靜脈給藥仍占主導地位，兩種方案的效益權(quán)衡仍有待探討。本研究回顧性分析了110例卵巢癌化學治療的病例，分別評價鉑類化合物與傳統(tǒng)化療藥物、卡鉑與順鉑、靜脈給藥與腹腔給藥在卵巢癌治療中療效的優(yōu)劣與不良反應(yīng)的發(fā)生率。

針對鉑類化合物與傳統(tǒng)化療藥物的療效對比，本研究發(fā)現(xiàn)，采用卡鉑或順鉑聯(lián)合紫杉醇的化療方案，治療后卵巢癌患者的3年生存率與5年生存率均明顯高于采用傳統(tǒng)抗腫瘤藥物治療方案的生存率。就不良反應(yīng)而言，用卡鉑聯(lián)合紫杉醇的治療方案，無論是采取靜脈注射還是采取對胃腸刺激更大的腹腔注射，治療后患者的胃腸道反應(yīng)均明顯低于傳統(tǒng)藥物治療。因此本研究認為，鉑類化合物聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌對比傳統(tǒng)藥物治療有顯著的優(yōu)越性。

鉑類化療藥雖然核心機制相同，但存在不同代數(shù)間化學結(jié)構(gòu)差異、制劑內(nèi)容差異等，故抗瘤譜存在差異。針對兩代鉑類腹腔化療的療效比較，本研究表明卡鉑與順鉑在延長患者生存時間上并未有顯著的差異，但是卡鉑引起的III、IV級胃腸道反應(yīng)與腹痛反應(yīng)要顯著少于順鉑。綜合二者的療效和不良反應(yīng)來看，針對HGSOC的治療卡鉑優(yōu)于順鉑。

關(guān)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療的不同給藥途徑療效對比，從理論上看，腹腔給藥具有離卵巢病灶距離近的優(yōu)勢，有利于提高、保持藥物濃度，并且減少進入全身血循環(huán)的藥量，減輕全身性不良反應(yīng)，但因藥物直接接觸胃腸道可能對胃腸道細胞造成較大刺激，此前一些研究認為，腹腔給藥具有顯著優(yōu)勢[11]。 而本研究的結(jié)果顯示無論是延長患者生存周期還是降低潛在不良反應(yīng)，兩種給藥方式均無顯著的差異。

綜上所述，鉑類聯(lián)合紫杉醇治療對HGSOC患者的生存延長效果，明顯好于傳統(tǒng)化療，其中卡鉑化療引發(fā)的III、IV級胃腸道反應(yīng)與腹痛的發(fā)生率顯著低于順鉑化療。腹腔給藥與靜脈給藥無論在療效還是常見不良反應(yīng)發(fā)生率上都無顯著差異，與先前研究結(jié)論存在分歧，我們認為腹腔給藥的優(yōu)勢還有待深入考證。