食物成分對(duì)腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

彭 珍，許曉燕，熊 濤

（南昌大學(xué)食品學(xué)院，食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330047）

DNA雙鏈斷裂是最嚴(yán)重的DNA損傷，可引起細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞增殖障礙，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定從而誘發(fā)免疫缺陷、早衰、腫瘤和神經(jīng)退行性病變等疾病[1-3]。許多因素如電離輻射、擬輻射化學(xué)物質(zhì)、基因毒性劑和致病菌等均可引起細(xì)胞DNA雙鏈斷裂[4]。腸道微生物是引起人體腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的主要外源因素，包括致病菌和共生菌在內(nèi)的微生物可通過(guò)毒力因子或黏附素誘導(dǎo)宿主核酸DNA雙鏈斷裂和誘發(fā)腸癌[5-7]。因此，在日常膳食中攝入有效緩解腸細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的食物是防止腸癌形成的措施之一。本文綜述了對(duì)腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂有保護(hù)作用的常見(jiàn)食物成分及其作用機(jī)制，并以此為依據(jù)提出了益生菌保護(hù)腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的可能性，為后續(xù)開(kāi)發(fā)有效緩解DNA雙鏈斷裂和預(yù)防相關(guān)疾病的功能性保健食品提供參考。

1 腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂及其應(yīng)答機(jī)制

1.1 腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂

完整的基因組是細(xì)胞發(fā)揮功能和維持生存的必要條件，多種致病菌或人體共生菌可誘導(dǎo)宿主胃腸道細(xì)胞發(fā)生DNA氧化損傷，造成DNA雙鏈斷裂。2006年，Nougayrède等報(bào)道了大腸桿菌誘導(dǎo)HeLa、CHO、A375、IEC-6等細(xì)胞形成DNA雙鏈斷裂[8]。大腸桿菌IHE3034與HeLa細(xì)胞共孵育4 h即造成HeLa細(xì)胞體和細(xì)胞核漸行性增大，同時(shí)有絲分裂消失。采用免疫組化技術(shù)檢測(cè)到DNA雙鏈斷裂標(biāo)志物——組蛋白H2AX磷酸化（histone H2AX phosphorylation，γH2AX），該損傷導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯于G2/M期。細(xì)胞周期阻滯通常由細(xì)胞致死膨脹毒素、周期抑制因子、細(xì)胞毒性壞死因子或α-溶血素誘導(dǎo)形成，而敲除了上述毒力基因的大腸桿菌IHE3034同樣能造成細(xì)胞周期阻滯，說(shuō)明引起DNA雙鏈斷裂的大腸桿菌細(xì)胞毒素并不是以上毒素。隨后，通過(guò)構(gòu)建大腸桿菌轉(zhuǎn)座子突變體發(fā)現(xiàn)，編碼肽聚酮的pks毒力島是造成HeLa細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的關(guān)鍵。人體糞便中分離到的大腸桿菌中，約有34%含有pks毒力島，該毒力島普遍存在于B2型大腸桿菌中。為了探索DNA雙鏈斷裂對(duì)機(jī)體造成的后果，構(gòu)建了大腸桿菌誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂小鼠模型，并通過(guò)該模型證實(shí)了大腸桿菌誘導(dǎo)的DNA雙鏈斷裂與腸癌密切相關(guān)[9]。近年來(lái)，有報(bào)道指出普遍存在于大腸桿菌的外膜囊泡誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞產(chǎn)生了γH2AX，說(shuō)明部分人體共生菌也可引起DNA雙鏈斷裂和造成基因組不穩(wěn)定[10]。

幽門螺桿菌慢性感染人胃黏膜是形成胃癌的主要原因。Toller等提出幽門螺桿菌誘導(dǎo)形成胃癌的機(jī)制可能是該菌與胃的長(zhǎng)期共存過(guò)程中造成了胃細(xì)胞DNA雙鏈斷裂積累，隨后通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了幽門螺桿菌依賴黏附素BabA而非Cag毒力島引起DNA雙鏈斷裂，且該損傷與胃癌的形成密切相關(guān)[11]。胃與腸道是相鄰的上下消化道，有文獻(xiàn)報(bào)道了幽門螺桿菌感染胃部的同時(shí)造成了腸道炎癥，推測(cè)幽門螺桿菌對(duì)腸道細(xì)胞也造成了DNA雙鏈斷裂[12]。

1.2 腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂應(yīng)答機(jī)制

致病菌誘導(dǎo)宿主DNA雙鏈斷裂的同時(shí)觸發(fā)了機(jī)體DNA損傷修復(fù)（DNA damage repair，DDR）機(jī)制，在產(chǎn)生損傷標(biāo)志物γH2AX的同時(shí)招募早期修復(fù)蛋白，即p53結(jié)合蛋白1進(jìn)行DDR。一方面，發(fā)生DNA雙鏈斷裂的細(xì)胞通過(guò)激活非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）修復(fù)或同源重組（homologous recombination，HR）修復(fù)兩條互補(bǔ)競(jìng)爭(zhēng)的通路進(jìn)行快速修復(fù)或無(wú)損修復(fù)[13]，選擇何種修復(fù)方式主要取決于受損時(shí)的細(xì)胞周期。HR修復(fù)要求有同源DNA模板，常發(fā)生在姐妹染色體已形成的晚S期和G2期；NHEJ修復(fù)則主要對(duì)G1期和早S期的DDR負(fù)責(zé)。其中，NHEJ修復(fù)通路依賴DNA蛋白激酶DNA-PK磷酸化形成p-DNA-PKcs和p-Ku70/80，進(jìn)而誘導(dǎo)下游DNA連接酶IV和X射線修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白4進(jìn)行損傷修復(fù)[14]。HR修復(fù)通路則主要依賴上游“感應(yīng)器”磷酸化形成磷酸化毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白（phosphorylated ataxia telangiectasia-mutated protein,p-ATM），進(jìn)而調(diào)節(jié)下游BRCA1和RAD51/52等工具酶進(jìn)行損傷修復(fù)[4]。另一方面，受損細(xì)胞啟動(dòng)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（（checkpoint，CHK）1，CHK2）調(diào)節(jié)p53、p21等基因引起細(xì)胞周期阻滯和減緩細(xì)胞增殖，為DDR爭(zhēng)取時(shí)間[15]。幽門螺桿菌和大腸桿菌造成胃腸道DNA雙鏈斷裂后會(huì)引起短暫的染色體畸變，細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，隨后分別激活細(xì)胞NHEJ和HR修復(fù)通路進(jìn)行DDR[9,16]。若未及時(shí)進(jìn)行DDR或修復(fù)精度不高則會(huì)引起基因組不穩(wěn)定，腸道菌通過(guò)長(zhǎng)期低劑量的基因損傷能促進(jìn)宿主腫瘤或癌癥的形成。因此，探究有效緩解DNA雙鏈斷裂的食物成分對(duì)于預(yù)防DNA雙鏈斷裂造成的相關(guān)疾病具有重要意義。

2 食物成分對(duì)腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的保護(hù)作用及其機(jī)制

部分致病菌感染宿主可激活機(jī)體初級(jí)保護(hù)機(jī)制，即通過(guò)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）來(lái)抑制致病菌，而ROS能夠同時(shí)引起宿主自身DNA雙鏈斷裂[16-17]。對(duì)于此類微生物造成的DNA雙鏈斷裂，具有抗氧化功能的食物成分可通過(guò)緩解氧化應(yīng)激而起到緩解DNA雙鏈斷裂的效果；而對(duì)于非氧化脅迫引起的DNA雙鏈斷裂，食物成分還可通過(guò)調(diào)節(jié)DDR來(lái)提升損傷修復(fù)速率或精度進(jìn)而起到緩解DNA雙鏈斷裂的效果?；诖耍澄锍煞种饕ㄟ^(guò)抗氧化作用、調(diào)節(jié)DDR和抗氧化的同時(shí)調(diào)節(jié)DDR 3 種機(jī)制發(fā)揮DNA雙鏈斷裂保護(hù)作用，且不同食物成分的作用機(jī)制和靶細(xì)胞存在差異（表1）。

表1 不同食物成分對(duì)細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的保護(hù)作用Table 1 Protective effects of different food ingredients on cellular DSBs

2.1 抗氧化類食物成分

作為抗氧化劑，VC通過(guò)清除ROS為氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷提供保護(hù)[29]。VE（α-生育酚）是一種人體必需的脂溶性抗氧化劑，可清除脂質(zhì)環(huán)境中的過(guò)氧化氫自由基，在保護(hù)紅細(xì)胞膜和神經(jīng)組織方面起重要作用。有文獻(xiàn)報(bào)道了VC和VE預(yù)防癌癥[30]和治療神經(jīng)退行性疾病[31-32]的功能，而該功能的作用機(jī)制是否與保護(hù)宿主細(xì)胞DNA雙鏈斷裂相關(guān)尚未可知。值得注意的是，Brand等報(bào)道了VC、β-胡蘿卜素和VE具有緩解人外周血淋巴細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的作用，其分別將DNA雙鏈斷裂標(biāo)志物γ-H2AX灶點(diǎn)水平下調(diào)了25%、15%和12%，而不同抗氧化劑相互組合后未呈現(xiàn)疊加效應(yīng)。該研究還通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，此類抗氧化類物質(zhì)對(duì)DNA雙鏈斷裂的緩解效果并非與作用時(shí)間呈線性相關(guān)，而是先呈正相關(guān)再呈負(fù)相關(guān)，提示抗氧化類食物對(duì)機(jī)體DNA雙鏈斷裂的保護(hù)作用具有時(shí)效性[18]。

國(guó)外有大量文獻(xiàn)報(bào)道了長(zhǎng)期食用橄欖油具有延緩衰老的作用。Quiles等采用不同種類的油脂輔助飼喂大鼠24 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)初榨橄欖油可直接調(diào)節(jié)大鼠血漿總抗氧化能力，進(jìn)而緩解外周血淋巴細(xì)胞DNA雙鏈斷裂和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝水平，相比較而言，富含單不飽和油酸的橄欖油對(duì)機(jī)體DNA損傷更小，而富含多不飽和亞油酸的葵花籽油會(huì)造成細(xì)胞更為嚴(yán)重的DNA雙鏈斷裂[19]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)VC、VE和單不飽和油酸對(duì)淋巴細(xì)胞DNA雙鏈斷裂有緩解作用，有關(guān)其對(duì)腸上皮細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的調(diào)節(jié)作用有待深入研究，以期為預(yù)防結(jié)直腸癌提供理論依據(jù)。

2.2 調(diào)節(jié)DDR類食物成分

腸道微生物引起的DNA雙鏈斷裂未及時(shí)修復(fù)或修復(fù)精度不高則會(huì)引起基因組不穩(wěn)定，長(zhǎng)期低劑量的DNA損傷將促進(jìn)宿主腫瘤或癌癥的形成（圖1A）。與DDR調(diào)節(jié)相關(guān)的食物成分如葉酸具有緩解DNA損傷的作用，葉酸與DNA甲基化密切相關(guān)，葉酸攝入不足將造成DNA低甲基化并增加形成DNA損傷的風(fēng)險(xiǎn)。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，攝入足量葉酸對(duì)于維護(hù)體外細(xì)胞、動(dòng)物和人體基因序列穩(wěn)定性、DNA完整性和正常的DDR功能具有重要意義[33]。Sohn等發(fā)現(xiàn)大鼠連續(xù)5 周攝入葉酸雖然上調(diào)了結(jié)腸細(xì)胞p53基因轉(zhuǎn)錄水平，但對(duì)p53基因啟動(dòng)子及外顯子第6～7個(gè)堿基的甲基化狀態(tài)并無(wú)顯著影響，推斷可能是p53基因外顯子第6～7個(gè)以外的甲基化與結(jié)直腸癌相關(guān)[20]。p53外顯子第5～8序列損傷的基因缺陷型大鼠攝入足量葉酸后，其患結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低，推測(cè)其作用機(jī)理在于葉酸通過(guò)小分子RNA（microRNAs，miRs）緩解了p53外顯子第5～8序列損傷，提升了p53基因完整性，故而促進(jìn)DDR和緩解DNA雙鏈斷裂[21-22]（圖1B）。miRs在DDR的調(diào)控中起重要作用，食物類生物活性物質(zhì)借助miRs影響大量基因的活性。大部分食物類生物活性物質(zhì)通過(guò)6 個(gè)共同的miRs（miR-16、miR-25、miR-21、miR-181a、miR-146b和miR-34a）發(fā)揮基因調(diào)節(jié)作用[34]。其中，miR-21參與DNA損傷誘導(dǎo)的G2/M檢查點(diǎn)[35]，其對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白Cdc25A及細(xì)胞周期進(jìn)程進(jìn)行負(fù)調(diào)控[36]。miR-34家族是抑癌基因p53的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，miR-34a的激活使p53能夠調(diào)節(jié)大量DDR基因的表達(dá)[37]。反之，miR-34a基因的異位表達(dá)將下調(diào)一組促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展相關(guān)基因的表達(dá)并導(dǎo)致細(xì)胞在G1期發(fā)生阻滯[38-40]。

圖1 微生物對(duì)腸道細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂（A）和食物成分對(duì)DNA雙鏈斷裂的調(diào)節(jié)作用（B）Fig.1 DSBs caused by microbes in intestinal cells (A) and regulatory effect of food ingredients on DSBs (B)

外源物質(zhì)還可通過(guò)一類新的非編碼miRs，即DNA損傷反應(yīng)RNAs（DNA damage response RNAs，DDRNAs）調(diào)節(jié)DNA雙鏈斷裂修復(fù)，該DDRNAs依賴于DNA雙鏈斷裂處產(chǎn)生的RNA水解酶DROSHA和DICER。如抗生素依諾沙星通過(guò)刺激DNA雙鏈斷裂的染色體和功能失調(diào)的端粒產(chǎn)生DDRNAs，該DDRNAs能夠促進(jìn)損傷部位積累p53結(jié)合蛋白1并最終抑制HR修復(fù)，并將DNA修復(fù)方式轉(zhuǎn)變?yōu)镹HEJ修復(fù)來(lái)快速修復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂，緩解了小鼠神經(jīng)退行性病變[41]。食物成分利用DDRNAs機(jī)制調(diào)控DNA損傷反應(yīng)鮮見(jiàn)報(bào)道，有待進(jìn)一步深入研究。

2.3 兼具抗氧化和調(diào)節(jié)DDR作用的食物成分

大量研究表明，多酚的強(qiáng)抗氧化作用有助于預(yù)防癌癥，而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，多酚對(duì)DDR的調(diào)節(jié)是其預(yù)防疾病的另一種機(jī)制（圖1B）。Charles等評(píng)價(jià)了12 種天然多酚（熊果苷、姜黃素、吲哚-3-甲醇、芹菜素、黃芩素、查耳酮、表兒茶素、染料木素、楊梅素、柚皮素、槲皮素和櫻桃紅）對(duì)DNA雙鏈斷裂損傷和癌癥的預(yù)防效果，其中5 種天然多酚（查耳酮、表兒茶素、楊梅素、櫻桃紅和熊果苷）明顯激活了正常人小腸細(xì)胞FHS 74 Int的NHEJ修復(fù)通路，并促進(jìn)了DNA雙鏈斷裂處的末端連接，而另外3 種天然多酚（芹菜素、黃芩素和姜黃素）則抑制了DDR[23]。5 種天然多酚在體外實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出其對(duì)NHEJ修復(fù)通路的激活效應(yīng)，有關(guān)其在體內(nèi)通過(guò)調(diào)節(jié)DDR來(lái)預(yù)防癌癥的作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

白藜蘆醇具有延緩衰老[26]和預(yù)防癌癥[27]的作用，已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。與上述5 種天然多酚作用機(jī)制不同的是，白藜蘆醇通過(guò)直接作用于ATM/共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Rad3相關(guān)蛋白（Rad3-related protein，ATR）促使DDR從NHEJ轉(zhuǎn)向HR來(lái)提高淋巴細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的修復(fù)效果[28]（圖1B）。對(duì)癌細(xì)胞而言，白藜蘆醇同樣通過(guò)直接激活A(yù)TM來(lái)調(diào)節(jié)p53基因表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞和腎癌細(xì)胞凋亡進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖和防止癌癥惡化[26]。

富含天然多酚的藍(lán)莓能夠有效地緩解癌癥等疾病，其作用機(jī)理之一是藍(lán)莓中花青素和花色苷的抗氧化作用[42]。然而，Liu Wei等研究發(fā)現(xiàn)藍(lán)莓不同組分（水提取物、甲醇提取物和乙醇提取物）不僅具有抗氧化作用還有調(diào)節(jié)DDR的功能[43]。其中，甲醇提取物（主要活性成分為花青素）通過(guò)活化p53基因來(lái)維護(hù)基因組穩(wěn)定，但該研究使用的細(xì)胞模型為肝癌細(xì)胞，對(duì)于花青素在人體內(nèi)是否會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞DDR進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖和癌癥惡化有待深入研究。因此，花青素的DNA雙鏈斷裂保護(hù)效果有待借助多種體內(nèi)外模型進(jìn)行全面評(píng)估。有研究指出，多酚只有在低劑量下才能更好地發(fā)揮防癌作用，劑量過(guò)高反而會(huì)對(duì)機(jī)體造成DNA損傷[44]。

丁酸作為一種短鏈脂肪酸能有效地維持人體細(xì)胞正常生理功能和預(yù)防人結(jié)腸細(xì)胞凋亡[45-46]。丁酸的結(jié)構(gòu)決定了其不具備清除自由基的能力，有研究報(bào)道了其通過(guò)緩解氧化脅迫來(lái)保護(hù)DNA的作用，但其作用機(jī)理尚不清楚[47-49]。Toden等研究發(fā)現(xiàn)，抗性淀粉經(jīng)腸道微生物代謝生成的丁酸緩解了大鼠結(jié)腸細(xì)胞DNA雙鏈斷裂[24]，可能是由于丁酸上調(diào)了p53非依賴性p21基因的表達(dá)，促進(jìn)了DDR[25]（圖1B）。

3 益生菌對(duì)腸道細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的保護(hù)作用

目前有關(guān)食物成分緩解人體和動(dòng)物DNA雙鏈斷裂的報(bào)道并不多。因此，開(kāi)發(fā)有效預(yù)防DNA雙鏈斷裂的新型資源是一個(gè)重要的研究方向。大量研究表明，益生菌可通過(guò)抑菌作用、增強(qiáng)機(jī)體免疫和改變腸道屏障通透性等多種機(jī)制來(lái)改善腸道功能和緩解腸道疾病[50-53]，因此，微生態(tài)制劑的開(kāi)發(fā)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。已有研究報(bào)道了益生菌對(duì)人體和動(dòng)物DNA損傷的保護(hù)作用，主要集中于乳酸菌對(duì)宿主DNA單鏈斷裂損傷修復(fù)的調(diào)節(jié)[54-56]，其對(duì)開(kāi)發(fā)有效緩解DNA雙鏈斷裂的益生菌具有深遠(yuǎn)意義。1）益生菌具有抗氧化作用。不同的益生菌菌株可通過(guò)不同機(jī)制抵抗ROS，包括過(guò)氧化自由基、超氧陰離子自由基以及羥自由基[57-58]。益生菌的抗氧化機(jī)制包括自身的抗氧化物酶（超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶）、抗氧化代謝產(chǎn)物（谷胱甘肽）和調(diào)節(jié)人體或動(dòng)物體內(nèi)的抗氧化信號(hào)通路（核因子E2相關(guān)因子2-胞質(zhì)伴侶蛋白-抗氧化反應(yīng)元件和核因子κB）等[59]。如動(dòng)物雙歧桿菌01株的培養(yǎng)上清液、完整細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)提取物均可清除羥自由基與超氧陰離子自由基，提升小鼠體內(nèi)抗氧化酶活性，增強(qiáng)小鼠的抗衰老能力[60]。此外，益生菌還可通過(guò)發(fā)酵底物來(lái)提升抗氧化活性，用4 種瑞士乳桿菌953、474、1188、1315發(fā)酵牛奶可以不同程度地釋放多種生物活性化合物，此類化合物顯著提升了發(fā)酵奶的抗氧化活性和預(yù)防結(jié)腸癌的潛力[61]。2）益生菌代謝生成具有DDR調(diào)節(jié)功能的葉酸。雙歧桿菌屬具有合成葉酸的能力，這些菌株大部分屬于青春雙歧桿菌和假鏈狀雙歧桿菌。用此類益生菌制劑飼喂大鼠能夠提升其血漿的葉酸水平，證實(shí)此類益生菌定植大鼠腸道后代謝生成葉酸并被機(jī)體吸收。進(jìn)一步將該制劑用于人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益生菌制劑提升了人糞便中的葉酸濃度[62]。此外，植物乳桿菌由于能夠合成對(duì)氨基苯甲酸故而也能代謝產(chǎn)生葉酸。3）益生菌代謝生成具有DDR調(diào)節(jié)功能的丁酸。益生菌在腸道內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)生多種短鏈脂肪酸，其中丁酸占5%[63]，結(jié)腸細(xì)胞能量的70%依賴于丁酸[64-65]，丁酸鹽在促進(jìn)正常結(jié)腸上皮細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)還可誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡[66]。雙歧桿菌和產(chǎn)丁酸菌交叉飼喂可提高人體腸道丁酸鹽水平和預(yù)防結(jié)直腸癌，除雙歧桿菌外，丁酸產(chǎn)生菌還包括普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、丁酸弧菌屬（Anaerostipes）、優(yōu)桿菌屬（Eubacterium）和羅斯氏菌屬（Roseburia）[67]。因此，盡管鮮有益生菌緩解宿主細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的報(bào)道，益生菌的抗氧化活性、代謝生成葉酸和丁酸等性質(zhì)決定了其具有緩解宿主細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的潛能，有關(guān)其對(duì)體內(nèi)外細(xì)胞DNA雙鏈斷裂的緩解效果有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 語(yǔ)

腸道細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂與腫瘤和癌癥的形成密切相關(guān)，食物成分可通過(guò)緩解宿主腸上皮細(xì)胞DNA雙鏈斷裂起到預(yù)防結(jié)直腸癌的作用。食物成分發(fā)揮DNA雙鏈斷裂保護(hù)作用的機(jī)制包括抗氧化作用、調(diào)節(jié)DDR和抗氧化同時(shí)調(diào)節(jié)DDR。應(yīng)注意的是，此類食物成分的攝入具有特殊性，對(duì)正常細(xì)胞DNA雙鏈斷裂具有緩解作用的食物成分作用于非正常細(xì)胞（如癌細(xì)胞）時(shí)，可能會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。因此，有關(guān)此類食物成分的功能研究應(yīng)囊括正常細(xì)胞模型和癌細(xì)胞模型，以更全面地評(píng)價(jià)其維護(hù)機(jī)體健康的效果。此外，此類食物成分對(duì)DNA雙鏈斷裂的保護(hù)效果與攝入劑量和攝入時(shí)間有關(guān)，因此，在設(shè)計(jì)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)還應(yīng)考察不同劑量和攝入時(shí)間的影響以獲得最佳保護(hù)效果?；谝褕?bào)道的食物成分對(duì)DNA雙鏈斷裂的保護(hù)機(jī)制，結(jié)合益生菌自身抗氧化和代謝生成葉酸和丁酸的特征，推斷益生菌具有緩解DNA雙鏈斷裂的潛能，揭示益生菌有維護(hù)宿主基因組穩(wěn)定的功能。在將來(lái)的研究中，應(yīng)對(duì)于此類功能益生菌進(jìn)行深入研究，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)預(yù)防基因疾病的益生菌類保健食品提供理論依據(jù)。