利用納米載體口服遞送生物活性肽的研究進展

郝曉麗，吉日木圖,2，何 靜,

（1.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué) 乳品生物技術(shù)與工程教育部重點實驗室，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010018；2.內(nèi)蒙古駱駝研究院，內(nèi)蒙古 巴丹吉林 737300）

生物活性肽的一系列生物活性和功能特性（抗高血壓、抗菌、抗氧化劑和免疫活性等）使其適合作為治療劑或輔助治療劑[1]?？紤]到實際情況和消費者購買意愿，通過口服途徑給藥通常是最有利的。然而，生物活性肽在口服時需要克服一些阻礙，其中人類胃腸道內(nèi)存在的嚴(yán)酷化學(xué)環(huán)境（如人體胃內(nèi)的強酸性和酶活性胃液）是生物活性肽高效利用的最大障礙[2]。因此，生物活性肽需要使用遞送系統(tǒng)來給藥，以保護其在貯存和通過胃腸道期間不會降解，并在人體內(nèi)特定的作用部位釋放出來[3]。

1 生物活性肽口服給藥遞送的條件

目前，生物活性肽因其具有多種功能，對人體有極大的益處，而廣泛應(yīng)用于食品、藥品等領(lǐng)域，但由于生物活性肽自身穩(wěn)定性較低，所以在多種給藥途徑中口服是最直接有效的，然而由于腸胃環(huán)境酸度偏高，生物活性肽進入后能發(fā)揮的作用已經(jīng)非常小，這大大降低了生物活性肽的活性，因此經(jīng)載體包埋后遞送生物活性肽的研究尤為重要。此外，遞送系統(tǒng)的選擇對生物活性肽的包埋、保護和輸送極為重要。給藥途徑對不同生物活性肽發(fā)揮作用效果的影響均極為顯著，因此給藥方式格外重要。為了克服生物活性肽口服給藥的不利環(huán)境，提高治療生物活性肽的口服生物利用度，保證生物活性肽功能的有效性，越來越的多功能給藥系統(tǒng)被設(shè)計和研究[4]。

1.1 遞送的兼容性

生物活性肽可以封裝在不同的功能性食品、補充劑、藥用食品或藥物制劑中。例如輸送載體可以是液體、凝膠、粉末、膠囊或片劑。此外，這些產(chǎn)品在其保質(zhì)期內(nèi)會受到溫度、光照、氧氣、濕度等的影響。因此，輸送載體必須經(jīng)過精心設(shè)計，以確保生物活性肽被有效封裝，而不會對產(chǎn)品所需的質(zhì)量屬性（外觀、質(zhì)地和口感）產(chǎn)生負(fù)面影響，并在生產(chǎn)、運輸、貯存和使用過程中保持穩(wěn)定[5]。

1.2 對胃腸道的穩(wěn)定性

生物活性肽被攝取后，其三維結(jié)構(gòu)和功能可能會隨著其在人體胃腸道中的移動而改變。當(dāng)其暴露在胃腸道內(nèi)的流體中時，可能會發(fā)生水解、結(jié)構(gòu)重排或聚集[5]。胃腸液的pH值差別很大，即從胃的高度酸性到十二指腸的中性或微堿性，各種消化酶（蛋白酶）也可以水解生物活性肽并改變其功能。此外，胃腸液含有生物表面活性劑（膽鹽和磷脂），它們可能與生物活性肽結(jié)合并改變其生物活性?？赏ㄟ^將生物活性肽搭載在載體中來提高生物活性肽對胃腸道的穩(wěn)定性，這些載體在到達目標(biāo)區(qū)域（如口腔、胃、小腸或結(jié)腸等）之前不會分解，且對胃腸道液體中的應(yīng)激物（如膽鹽或消化酶）具有不滲透性或低滲透性，否則會降解包裹的生物活性肽。

1.3 胃腸道吸收方式與途徑

生物活性肽因不能有效地被人體吸收而使其生物活性受到限制[5]。生物活性肽需要從其被包埋的基質(zhì)中釋放出來，然后在被上皮細(xì)胞吸收之前穿過胃腸液和黏液層（圖1）。其傳輸速率和停留時間將取決于周圍胃腸道液體的黏度，這可以通過添加增稠劑等成分來調(diào)節(jié)[6]。生物活性肽或包裹它們的載體物質(zhì)尺寸必須足夠小，才能穿透黏液層，一些遞送系統(tǒng)中的顆粒尺寸相對較大（＞500 nm），因而無法完全穿透黏液層。然而，載體物質(zhì)可能會在胃腸道內(nèi)降解，從而釋放出生物活性肽，并擴散到黏液層。一旦其到達上皮細(xì)胞表面，生物活性肽可能通過多種機制被吸收，如主動或被動的跨細(xì)胞途徑、細(xì)胞旁路（緊密連接）途徑或內(nèi)吞作用[4]。此外，生物活性肽可被不同種類的上皮細(xì)胞（如腸上皮細(xì)胞或M細(xì)胞）吸收，這取決于其尺寸和表面化學(xué)性質(zhì)，而M細(xì)胞在吸收載體顆粒（＜500 nm）方面通常比腸細(xì)胞更有效[3]。

圖1 生物活性肽及其載體的吸收途徑Fig.1 Absorption pathways of bioactive peptide and its carriers

由于許多生物活性肽的吸收率較低，因此必須開發(fā)特殊材質(zhì)的載體來提高其吸收率[7]。一些滲透劑可將生物活性肽遞送至其能有效發(fā)揮作用的部位，某些遞送系統(tǒng)天然含有可以增加細(xì)胞膜通透性的成分（如表面活性劑或中鏈脂肪酸），這也可能有助于生物活性肽的吸收[8]。

2 生物活性肽的特性

2.1 分子尺寸

生物活性肽的尺寸和結(jié)構(gòu)會影響其在遞送系統(tǒng)中的滯留和釋放。生物活性肽的分子質(zhì)量一般在10 kDa以下，但不同種類小分子肽的三維結(jié)構(gòu)各有差異，其形狀大小、結(jié)構(gòu)也不相同。經(jīng)不同程度的純化處理后得到的肽段純度各有差異，有單組分的小分子肽，也有多組分的多肽，甚至有純度較低且含有部分無其他特定功能物質(zhì)的粗肽，這取決于其生物學(xué)功能、提取以及操作處理方法，因此，生物活性肽的分子尺寸分布范圍可能從幾納米到幾百納米甚至更多[9-10]。在遞送系統(tǒng)相分離時，如油包水微乳液、納米乳液或乳液，生物活性肽如被成功包埋，其分子尺寸應(yīng)該小于其包埋物的尺寸；此外，在生物聚合物微凝膠包埋的情況下，生物活性肽的分子尺寸應(yīng)該大于組成這種膠體顆粒內(nèi)部的生物聚合物網(wǎng)絡(luò)的孔隙尺寸，以便其通過擴散來實現(xiàn)物理包埋和限制釋放。

2.2 靜電效應(yīng)

生物活性肽的靜電屬性也會影響其在遞送系統(tǒng)中的功能特性，因為生物活性肽的保留和釋放取決于多肽和載體物質(zhì)之間的靜電相互作用[11]。由于大多數(shù)生物活性肽既有陰離子基團，又有陽離子基團，當(dāng)pH值從高于等電點降至低于等電點時，其凈電荷會從負(fù)電荷變?yōu)檎姾?，因此，了解有關(guān)生物活性肽的電化學(xué)信息對于設(shè)計有效的遞送系統(tǒng)通常是必不可少的。例如生物活性肽在生物聚合物微凝膠中的保留/釋放會受到分子與微凝膠內(nèi)生物聚合物網(wǎng)絡(luò)之間靜電相互作用的影響。當(dāng)pH值低于生物活性肽的等電點時，其會被海藻酸鹽、卡拉膠或果膠等陰離子生物聚合物通過靜電吸引；但當(dāng)pH值高于其等電點時，則被靜電排斥[12]。因此，由于靜電相互作用的改變，生物活性肽在陰離子生物聚合物中可能在低pH值時被保留，在高pH值時被釋放。但是相反的現(xiàn)象會發(fā)生在陽離子生物聚合物上，如殼聚糖或聚賴氨酸。因此，若要開發(fā)出適合的遞送系統(tǒng)，必須考慮所負(fù)載物質(zhì)的電化學(xué)信息。除了考慮凈電荷之外，生物活性肽復(fù)雜的化學(xué)和物理性質(zhì)，在決定其與遞送系統(tǒng)的相互作用方面也極為重要[13-14]。

2.3 極性、溶解性和表面活性

生物活性肽的極性是影響其包埋能力的另一個關(guān)鍵因素，其極性會影響生物活性肽的三維結(jié)構(gòu)、溶解性、表面活性和分子相互作用。生物活性肽的極性、非極性或兩親性取決于多肽鏈中親水和疏水氨基酸的數(shù)量和分布，而多肽鏈中親水和疏水氨基酸的數(shù)量和分布又會影響生物活性肽在水溶液中的結(jié)構(gòu)排列。極性基團能夠與水分子形成偶極-偶極相互作用，而非極性基團則不能。分子折疊的一個主要驅(qū)動力是：暴露在水中的疏水非極性基團數(shù)量具有減少的趨勢。因此，生物活性肽在水溶液中的溶解性取決于其表面極性。生物活性肽的表面活性取決于其表面極性基團和非極性基團的分布，許多多肽是兩親性分子，能夠吸附到空氣-水、油-水或固體-水界面，這使得其可以作為功能成分來穩(wěn)定泡沫、乳液或懸浮液[15]。

2.4 物理和化學(xué)穩(wěn)定性

生物活性肽的物理和化學(xué)穩(wěn)定性會影響其功能性[16]。生物活性肽的三維結(jié)構(gòu)和功能可能會被環(huán)境因素不可逆轉(zhuǎn)地改變，如pH值、離子組成、溫度、壓力、溶劑種類或表面吸附能力。因此，確定并指定影響包埋生物活性肽性能的主要因素尤為重要，例如導(dǎo)致它們變性的溫度或pH值。通常情況下，遞送系統(tǒng)是專門設(shè)計的，通過將生物活性肽包埋在可以抵抗上述影響因素的物質(zhì)中以增強其穩(wěn)定性。

3 生物活性肽的給藥遞送系統(tǒng)

目前，建立生物活性肽的給藥遞送系統(tǒng)已成趨勢，載體的選擇范圍較廣，其中聚合物和納米顆粒因可控制所攜帶的生物活性肽釋放速率，或使其功能化以靶向特定的器官而最為常用[17]。納米顆粒的靶向性可以通過表面功能化來獲得，可以使用在生理體溫（37 ℃）下融化的生物相容性脂質(zhì)制備，生物活性肽包埋物在體溫下不會融化，但會被腸液消化[18]。同時還可以保護不穩(wěn)定和敏感的生物活性肽免受熱、化學(xué)、光化學(xué)或氧化降解[19]。因此，納米顆粒被認(rèn)為是一種可用于不同給藥途徑的膠體藥物載體遞送系統(tǒng)。本文對近年來發(fā)表的以脂質(zhì)顆粒、多糖顆粒、無機顆粒和合成功能顆粒為代表的治療性多肽口服給藥系統(tǒng)（圖2）進行了系統(tǒng)的描述。

圖2 生物活性肽載體的典型結(jié)構(gòu)Fig.2 Typical structures of bioactive peptide carriers

3.1 脂質(zhì)顆粒載體

脂質(zhì)載體因其良好的生物相容性而備受關(guān)注，可跨越腸道屏障[20]，使生物活性肽在其特定發(fā)揮作用的場所釋放，以保證其有效性。目前常用作載體的有脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)顆粒、納米乳化給藥系統(tǒng)和多重乳狀液。

3.1.1 脂質(zhì)體

具有微泡結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體由水核和兩親雙層組成。傳統(tǒng)的磷脂/膽固醇脂質(zhì)體在胃腸道中會發(fā)生磷脂水解或氧化，且磷脂易發(fā)生聚集、沉降[21]。脂質(zhì)納米載體是一種高效、穩(wěn)定的生物活性肽遞送系統(tǒng)，因其獨特的脂質(zhì)性質(zhì)（由固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)混合而成），具有很好的耐受性和低毒性。與其他遞送系統(tǒng)相比，其具有易包埋性、可容納包埋空間大、有機溶劑殘留量少等優(yōu)勢，可彌補乳狀包埋載體物質(zhì)、脂質(zhì)體、聚合物納米粒和固體脂質(zhì)納米粒等膠體載體所存在的部分局限性[22-23]。Niu Mengmeng等[24]研究發(fā)現(xiàn)含有膽鹽的脂質(zhì)體顯示出在人體內(nèi)運輸環(huán)境下更長的停留時間和更強的跨膜滲透能力。Cui Meng等[25]篩選的植物來源的麥角甾醇脂質(zhì)體可顯著提高胰島素的口服生物利用度。為提高包封生物活性肽的口服生物利用度，脂質(zhì)體應(yīng)保持其泡狀形態(tài)，并通過抵抗膽鹽、胰酶和胃腸道中酸性條件對其的破壞來避免包埋物質(zhì)的早期泄漏[26]。

3.1.2 固體脂質(zhì)顆粒

固體脂質(zhì)顆粒由天然、半合成或合成的脂質(zhì)制成，其含有甘油三酯、脂肪酸、磷脂和類固醇，被廣泛認(rèn)為是安全、可生物降解的載體物質(zhì)[27]。固體脂質(zhì)顆粒具有較好的生物相容性，但卻易被降解，因此利用效能較低，不能保證包埋物質(zhì)能夠到達有效的作用部位后再釋放。Christophersen等[28]研究了含有不同類型脂質(zhì)輔料的固體脂質(zhì)顆粒在生物活性肽釋放后的降解機制，結(jié)果表明，加入溶菌酶后其釋放速率變快。然而，固體脂質(zhì)顆粒的疏水性限制了其對親水性多肽的包封性。

3.1.3 納米乳化給藥系統(tǒng)

納米乳化給藥系統(tǒng)是一種水包油型納米乳液，由油、表面活性劑和助表面活性劑的各相同性混合物通過與水混合而自發(fā)形成[29]。Karamanidou等[30]開發(fā)了一種新的黏液滲透納米乳化給藥系統(tǒng)配方，發(fā)現(xiàn)加入胰島素/二肉豆蔻基磷脂酰甘油的疏水離子后黏液的滲透性增強。據(jù)報道，較小的納米乳化給藥系統(tǒng)具有更高的黏液滲透能力，并且陰離子納米乳化給藥系統(tǒng)的滲透速率比陽離子納米乳化給藥系統(tǒng)更好[31]。盡管如此，由于納米乳化給藥系統(tǒng)的疏水性，用于輸送包含生物活性肽親水性藥物的納米乳化給藥系統(tǒng)被認(rèn)為是極具挑戰(zhàn)性的。

3.1.4 多重乳狀液

多重乳狀液是簡單乳化劑在外相中的液體或半固體分散體系，可以保護藥物不受酶水解的影響，并作為藥物載體通過腸道屏障以增加吸收[32]。Dogru等[33]設(shè)計了一種用于口服降鈣素鈉的水包油包水（W/O/W）的多重乳狀液配方，與商業(yè)制劑相比，其對大鼠產(chǎn)生了類似的血清鈣效應(yīng)。雖然多重乳狀液是一種常用的生物活性肽口服給藥方法，但不穩(wěn)定和粒徑大的缺點限制了其應(yīng)用。

3.2 多糖類載體

多糖被認(rèn)為是安全性高、生物相容性好、可生物降解的高分子質(zhì)量天然生物材料。大多數(shù)多糖都含有羥基、羧基和氨基等親水性基團，這些基團可以與腸道黏液形成非共價鍵，并促進生物活性肽的吸收[34]。

殼聚糖及其衍生物由甲殼素堿性脫乙酰制得，是由N-乙酰氨基葡萄糖和氨基葡萄糖組成的陽離子共聚物，具有低毒的pH值響應(yīng)性，通過與黏膜表面的陰離子唾液酸殘基相互作用實現(xiàn)黏附性，并通過可逆地調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的緊密連接來促進生物活性肽的滲透作用。而殼聚糖基納米顆粒因其口服遞送生物活性肽的能力較強而受到越來越多的關(guān)注。Zhang Peiwen等[35]開發(fā)的胰島素-十二胺接枝聚谷氨酸膠束證明納米?？诜缶哂辛己玫慕笛亲饔茫鄬ι锢枚葹?.05%，人體血糖水平的下降速率比未修飾納米粒高1.2 倍。除此之外，還有很多其他以多糖為基礎(chǔ)的載體體系，右旋糖酐是一種復(fù)雜的支化葡聚糖，由長度較長（3～2 000 kDa）的鏈段組成。Soury-Kochavi等[36]研究了一種納米微囊載體給藥系統(tǒng)，其內(nèi)部是由牛血清白蛋白和與三偏磷酸鈉交聯(lián)的右旋糖酐納米顆?；旌衔锝M成，可顯著將口服促胰島素類似物相對生物利用度提高至77%。聚唾液酸是一種高親水性多糖，主要由α-2,8-酮苷鍵連接的5-N-糖基神經(jīng)氨酸組成，可作為聚乙二醇的合適替代內(nèi)源物質(zhì)。從褐藻中提取的褐藻酸鹽是由α-L-古糖醛酸和β-D-甘露糖醛酸組成的天然水溶性線性多糖，二者均為陰離子化合物，其特點是能夠在二價陽離子（如鈣離子）存在的情況下形成水凝膠，并因其pH值敏感性和低成本而在口服給藥方面具有顯著優(yōu)勢。

3.3 膠體顆粒載體

用于包埋生物活性肽的膠體顆粒特性取決于其自身以及用于給藥的最終產(chǎn)品性質(zhì)[37]。膠體顆粒包埋、保護和輸送生物活性肽能力是選擇載體的重要考慮因素。用于包埋生物活性肽的膠體顆?？梢允褂靡幌盗胁煌目墒秤贸煞謥砩a(chǎn)，如蛋白質(zhì)、多糖、脂類、磷脂和表面活性劑[38]。而這些成分會影響膠體顆粒的功能屬性（例如包埋、保護、保留和釋放生物活性肽的能力）。因此，選擇最合適的成分來制作載體是至關(guān)重要的。同時，膠體顆粒的形態(tài)和尺寸也必須加以控制?？梢陨a(chǎn)直徑10 nm～1 mm的膠體顆粒，具體取決于用于組裝生物活性肽的成分和制造工藝等。通常情況下，膠體顆粒是球形的，但也可以是其他形態(tài)，如橢圓形、立方體形、纖維狀或不規(guī)則形。而載體的滯留/釋放特性可以通過調(diào)整粒徑來控制，較大粒徑的載體具有較高的保留率和較慢的釋放速率。酶可消化顆粒的降解率會隨著顆粒尺寸的減小（比表面積增大）而增大。顆粒的粒徑也會影響其穿透黏液層的速率和上皮細(xì)胞對其的吸收，較小的顆粒通常具有較高的透過性[39]。除此之外，膠體粒子的界面特性（如化學(xué)、極性、電荷、流變性和厚度）對其功能屬性（如物理化學(xué)穩(wěn)定性和與表面的相互作用）起重要的作用。這些特性可以通過組裝不同成分的膠體顆粒來控制。表面電荷可以通過將帶電乳化劑或生物聚合物吸附到其表面來控制。膠體顆?？梢宰鳛榫鶆蚍植荚谡麄€系統(tǒng)中的單個個體存在，也可以作為大小和形狀不同的簇狀存在。膠體粒子的聚集狀態(tài)往往會影響其功能性質(zhì)。研究顯示，團簇的形成可能會降低重力分離的穩(wěn)定性，增加黏度，降低膠體顆粒的胃腸道消化率，或者降低其穿透黏液層的能力[40]。由于這些原因，控制膠體顆粒的聚集狀態(tài)通常是至關(guān)重要的。膠體粒子的選擇決定了其組成的遞送系統(tǒng)對生物活性肽的包埋、保護和釋放等功能特性[41]。研究表明，使用乳化-凝膠法制造的多糖微凝膠包埋胰島素口服，當(dāng)其暴露在模擬胃液中時，微凝膠抑制了胰島素的分解，但當(dāng)其暴露在模擬腸液中時，微凝膠能夠釋放胰島素[42]。證明了膠體粒子載體可將生物活性肽遞送至發(fā)揮作用的部位。

3.4 無機粒子載體

一些無機納米管（金納米顆粒、硒納米顆粒、硅納米顆粒、鋁納米顆粒（例如TiO2、磷酸鋯）[43]）已經(jīng)成功地應(yīng)用于口服生物活性肽的包埋。與有機基質(zhì)相比，這些材料在酸性和酶環(huán)境中具有更高的穩(wěn)定性。Cho等[44]制備了粒徑約120 nm的以硫酸軟骨素為穩(wěn)定劑包埋的金納米顆粒/胰島素，口服2 h后血漿中胰島素的平均濃度是口服胰島素溶液組的6.61 倍。研究表明，硒可以改善胰島功能和葡萄糖利用，具有與胰島素相似的降血糖作用[45]。大比表面積和高孔隙率的硅納米粒子具有優(yōu)異的生物相容性和生物降解性，是用于生物活性肽包埋載體的很有前途的候選材料。更重要的是，硅納米顆粒的表面含有殘留的硅醇基，可以被不同的有機基團官能化。硅可以通過形成穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)和堅硬的保護屏障來防止乳滴的聚結(jié)，Mohanraj等[46]開發(fā)了一種使用脂質(zhì)體作為模板來沉積硅的混合納米膠囊，發(fā)現(xiàn)該緩釋劑可使控釋率提高。此外，其還通過無機材料包覆的雜化載體實現(xiàn)了控釋。

3.5 合成高分子聚合物載體

近年來，一系列易于功能化的可生物降解的高分子納米粒已被合成，并應(yīng)用于生物活性肽的口服給藥系統(tǒng)，以提高其穩(wěn)定性，實現(xiàn)控釋[47]。黏膜層起到保護屏障的作用，可以捕獲異物顆粒并隨后將其清除，從而降低納米顆粒穿過腸道吸收膜的可能性。聚乙二醇由于其空間位阻效應(yīng)，使納米顆粒更親水，通過使納米顆粒形成黏液來防止其聚集。Inchaurraga等[48]通過體內(nèi)實驗評估了聚乙二醇包埋的聚酐納米顆粒的黏液穿透能力，結(jié)果表明其黏液穿透能力受聚乙二醇分子質(zhì)量和表面密度的影響較大。聚乙二醇2000或聚乙二醇6000包埋納米顆粒的黏液穿透能力高于聚乙二醇10000包埋納米顆粒，而過高密度的聚乙二醇包埋納米顆粒的黏液穿透能力較低。然而，在較快的黏液滲透速率和上皮細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移速率之間選擇合適的材料是極其困難的。聚丙交酯-乙交酯是一種很有應(yīng)用前途的藥物載體，且已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。Li Xiuying等[49]發(fā)現(xiàn)包埋了親水性聚合物的納米顆粒與黏液層的黏附性較小，為了進一步提高納米顆粒的黏液滲透性，其設(shè)計了以殼聚糖納米顆粒為核心、以聚醚F127-脂泡為外殼、以聚氧化乙烯為冠層的核殼電量納米脂質(zhì)微球，發(fā)現(xiàn)與目前常用的生物活性肽包埋載體物質(zhì)相比，其具有更高的黏膜穿透效率。黏液以動態(tài)凝膠的形式不斷分泌、脫落和消化，在許多情況下，黏液在包埋物到達底層細(xì)胞并進入血液循環(huán)之前清除藥物載體。通過木瓜蛋白酶和菠蘿蛋白酶等裂解黏液上的黏糖蛋白亞基，是達到上皮細(xì)胞的一種很有應(yīng)用前景的技術(shù)。雖然許多以合成聚合物為載體的口服生物活性肽遞送系統(tǒng)已經(jīng)建立，但這些聚合物在毒理學(xué)評價、生物相容性和生物降解性方面仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。

4 納米顆粒包埋技術(shù)的應(yīng)用

納米顆粒已被廣泛應(yīng)用于生物活性肽的包埋、保護和輸送。脂質(zhì)體納米顆粒已經(jīng)被應(yīng)用于包埋胰島素、抗癌肽和病毒抗原的臨床中；此外，如消化酶和部分生物活性肽也已被人們廣泛關(guān)注，但并不是所有應(yīng)用都是口服的[50]。

4.1 消化酶

對于患有營養(yǎng)不良或胃腸道不適，無法在腸道（特別是小腸）自然產(chǎn)生足夠消化酶的患者，有效改善給藥方式將會對其有極大的幫助。例如乳糖不耐受患者可以口服乳糖酶，而胰腺炎患者可以口服胰腺脂肪酶[50]。消化酶的口服給藥通常有一定的風(fēng)險，因為當(dāng)消化酶通過人體腸道時，會產(chǎn)生化學(xué)或物理上的改變，特別是當(dāng)其到達人類富含酶和高度酸性的胃部環(huán)境時，可能會發(fā)生變性。這些問題可以通過將消化酶包埋在不同的遞送系統(tǒng)中來克服，遞送系統(tǒng)可以抑制消化酶在胃內(nèi)的降解，但會使其在小腸內(nèi)釋放。已有部分研究證實了此現(xiàn)象，如研究表明，利用乳化技術(shù)將乳糖酶粉末包埋在可消化的小脂肪液滴中口服，發(fā)現(xiàn)包埋的乳糖酶在模擬胃腸道條件下仍可保持活性[51]。除此之外，乳糖酶還可被包埋在使用乳液蒸發(fā)方法而生產(chǎn)的疏水聚合物膠囊中，經(jīng)模擬胃腸模型消化后，膠囊在胃部環(huán)境下還可保護乳糖酶不被降解，但會使其在小腸環(huán)境下釋放[52]。乳糖酶被包埋在由海藻酸鈣組裝的生物聚合物微凝膠中時，微凝膠中含有一種不溶性抗酸劑，當(dāng)其暴露在酸性條件下時，會慢慢溶解。因此，即使微凝膠浸泡在胃液中，其內(nèi)部的pH值也保持相對恒定，還可用來包埋和保護胰腺脂肪酶，使其在胃環(huán)境下不被降解[53]。各種其他類型的遞送系統(tǒng)（如生物聚合物微凝膠、脂微粒子和植物基微膠囊[54]）均可被用來包埋乳糖酶，并使其在胃腸道環(huán)境下不被降解。

4.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制肽

一些生物活性肽由于其含有能夠降低血壓的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑而被用于治療高血壓患者，但是口服這些生物活性肽并不是最佳的選擇，因為其味道極苦，且可能在人體腸道內(nèi)被水解，從而降低其生物活性[55]。因此，將通過研發(fā)新的遞送系統(tǒng)，以達到掩蓋其令人不快的味道，并抑制其在胃內(nèi)的降解的目的，同時使其釋放到小腸內(nèi)后再被吸收；而另一種方法則是使用遞送系統(tǒng)來控制人體腸道內(nèi)蛋白質(zhì)的水解，使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在胃腸道中的適當(dāng)位置發(fā)揮作用。研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通過乳化法被加入由殼聚糖和海藻酸鈉制成的生物聚合物微凝膠中，經(jīng)模擬消化模型后微凝膠保護包埋的生物活性肽不被胃液降解，但隨后會在小腸中得以釋放[56]。

4.3 抗菌類生物活性肽

某些生物活性肽顯示出較強的抗菌活性，因此可用于預(yù)防或控制微生物感染，包括溶菌酶、乳鏈菌肽和細(xì)胞穿透肽。而這些抗菌劑的有效性往往是有限的，因為其對化學(xué)降解很敏感，或更傾向于與環(huán)境中的其他物質(zhì)相互作用。遞送系統(tǒng)可以幫助保持或增強其抗菌效果[57]。研究表明，包埋在油包水微乳液中的抗菌生物活性肽比游離的抗菌生物活性肽具有更高的抗大腸桿菌活性[58]。將乳鏈菌肽和溶菌酶包埋在磷脂脂質(zhì)體中可以提高其對單核細(xì)胞增生李斯特菌的抗菌活性。同樣，將乳鏈菌肽包埋在生物聚合物納米顆粒中，發(fā)現(xiàn)乳鏈菌肽對單核細(xì)胞增生李斯特菌的抗菌活性也得到了提高[59]。其他種類的遞送系統(tǒng)也被證明能夠提高特定抗菌蛋白的活性，例如脂質(zhì)體中的乳鏈菌肽[60]、殼聚糖微膠囊[61]、果膠微粒[62]、海藻酸鹽/果膠微粒以及玉米醇溶蛋白微粒和淀粉微凝膠中的溶菌酶[63]。

5 結(jié) 語

生物活性肽的口服生物利用度受到胃腸道環(huán)境的嚴(yán)重影響，為了克服這些影響，藥物遞送系統(tǒng)必須具備對生物活性肽的保護、改善其釋放行為、增強其穩(wěn)定性、提高機體的攝取等能力。盡管已有很多的給藥遞送系統(tǒng)顯示出口服生物活性肽的應(yīng)用潛力，但其在安全性和副作用、體外模型的典型性、制造技術(shù)的重復(fù)性、貯存條件的可行性和人體治療效果的重復(fù)性等方面仍需進一步研究。綜上所述，這些新的遞送系統(tǒng)為口服生物活性肽開辟了一條新的道路，為之后的深入研究提供了一定的理論參考。