醫(yī)用回旋加速器常見(jiàn)固體靶金屬核素應(yīng)用優(yōu)勢(shì)與生產(chǎn)實(shí)施

張海瓊，胡 楠，劉 宇，李 方，巴建濤,*

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；2.疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 罕見(jiàn)病研究中心，北京 100730；4.核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

PET/CT與PET/MR在惡性腫瘤等疾病的診斷中應(yīng)用廣泛，已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要研究手段。早期，PET/CT與PET/MR常用的放射性核素為18F與11C，但這2種核素具有物理半衰期短、長(zhǎng)生物半衰期前體標(biāo)記困難等局限，已不能滿足臨床發(fā)展的需求。

2013年，國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)(IAEA)與歐洲核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(EANM)，以及核醫(yī)學(xué)與分子影像學(xué)會(huì)(SNMMI)聯(lián)合發(fā)布了肽受體放射性核素治療(PRRT)實(shí)用指南[1]。針對(duì)可通過(guò)簡(jiǎn)易鍺-鎵發(fā)生器裝置生產(chǎn)的正電子放射性核素68Ga與反應(yīng)堆生產(chǎn)的177Lu，美國(guó)FDA于2016年批準(zhǔn)68Ga標(biāo)記的DOTATATE用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成像，隨后于2018年批準(zhǔn)177Lu標(biāo)記的DOTATATE用于治療生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這被認(rèn)為是美國(guó)大型市場(chǎng)的一種模式轉(zhuǎn)變，在國(guó)際上產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響[2]。另外，這兩種核素均可很好地標(biāo)記前體PSMA，在前列腺癌的診療中具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]，已成為核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。但在鍺-鎵發(fā)生器生產(chǎn)68Ga的過(guò)程中，存在母核68Ge的殘留干擾以及產(chǎn)率隨時(shí)間延長(zhǎng)而下降的問(wèn)題[4]，限制了其批量生產(chǎn)。此外，因68Ga物理半衰期僅為68 min，只能標(biāo)記小分子與多肽，致使其臨床轉(zhuǎn)化受限。

為實(shí)現(xiàn)診斷與治療并重，達(dá)到生產(chǎn)與轉(zhuǎn)化共進(jìn)，醫(yī)用回旋加速器采用固體靶研發(fā)與生產(chǎn)半衰期更長(zhǎng)的新型正電子核素成為新的需求。處于核醫(yī)學(xué)領(lǐng)先地位的歐美國(guó)家，已有多個(gè)醫(yī)學(xué)研究中心具備豐富的中高能醫(yī)用回旋加速器固體靶金屬核素生產(chǎn)與轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)[5-7]。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)踐，國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)推薦了2種固體靶金屬正電子核素(64Cu和89Zr)和1種鹵族核素124I[8]，這3種固體靶核素均表現(xiàn)出與單克隆抗體相匹配的半衰期，且有較好的正電子發(fā)射效率，具有突出的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。金屬正電子核素44Sc因與電子核素47Sc具有一致的藥物代謝與動(dòng)力學(xué)，可實(shí)現(xiàn)診療一體化，在臨床應(yīng)用前已有相應(yīng)研究[9]，引起了核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。這些核素的生產(chǎn)都需要采用中高能量醫(yī)用回旋加速器質(zhì)子束轟擊固體靶，而固體靶的技術(shù)復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)醫(yī)療單位安裝了固體靶醫(yī)用回旋加速器，也僅有少數(shù)機(jī)構(gòu)具備正電子金屬核素64Cu與89Zr的生產(chǎn)能力[10-11]，而有關(guān)44Sc核素的生產(chǎn)目前尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

北京協(xié)和醫(yī)院引入的GE-PETtrace800，具有成熟的64Cu與89Zr生產(chǎn)工藝[7,12]，也具有44Sc生產(chǎn)成功的研究先例[13]，具有為開(kāi)展44Sc-47Sc診療一體化研究提供診斷核素的可能。

本文將介紹醫(yī)用放射性核素的來(lái)源，重點(diǎn)探討固體靶金屬核素的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步對(duì)核心固體靶金屬核素的生產(chǎn)與實(shí)施方案進(jìn)行研究，以期為國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)固體靶金屬核素的生產(chǎn)與場(chǎng)地設(shè)計(jì)應(yīng)用提供參考。

1 醫(yī)用放射性核素選擇與應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

1.1 醫(yī)用放射性核素來(lái)源

醫(yī)用放射性核素可來(lái)源于核裂變反應(yīng)堆、回旋加速器以及發(fā)生器等，其中裂變反應(yīng)堆生產(chǎn)是醫(yī)用同位素的重要來(lái)源，經(jīng)過(guò)特定的分離與純化流程，滿足核醫(yī)學(xué)對(duì)放化純度的要求，用于顯像或治療。最典型的131I在甲狀腺癌治療[14]與腎上腺髓質(zhì)SPECT顯像[15]等領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用?；匦铀倨魃a(chǎn)是醫(yī)用放射性核素的另一主要來(lái)源，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的30 MeV的固體靶回旋加速器已用于同位素的批量生產(chǎn)[16]，2018年中國(guó)原子能科學(xué)研究院研發(fā)的回旋加速器CYCIAE-100，其能量與質(zhì)子束流分別可達(dá)100 MeV和520 μA，是國(guó)際上現(xiàn)有功率最高、能區(qū)最好的固體靶正電子核素生產(chǎn)設(shè)施[17]，有望生產(chǎn)更多新型的正電子核素。因產(chǎn)額的要求，該類加速器多采用外部離子源，相空間接收度內(nèi)由外部離子源注入到中心區(qū)的負(fù)氫離子被射頻系統(tǒng)俘獲，在回旋加速器的真空室內(nèi)經(jīng)過(guò)磁場(chǎng)回旋偏轉(zhuǎn)、高頻系統(tǒng)反復(fù)加速[18]，最后經(jīng)束流引出系統(tǒng)的碳膜剝離電子，產(chǎn)生用于轟擊靶的質(zhì)子束流[19]。根據(jù)靶材料的屬性，分為氣體靶、固體靶與液體靶，常見(jiàn)的18F與13N為液體靶生產(chǎn)，而11C與15O通過(guò)氣體靶生產(chǎn)，本文著重要討論的醫(yī)用金屬放射性核素64Cu、89Zr及44Sc主要通過(guò)固體靶生產(chǎn)。在相對(duì)偏遠(yuǎn)地區(qū)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，很難實(shí)現(xiàn)反應(yīng)堆生產(chǎn)供藥，亦不具備加速器生產(chǎn)能力，但基于反應(yīng)堆或加速器生產(chǎn)得到的長(zhǎng)半衰期母核，通過(guò)發(fā)生器淋洗的方式，為其核醫(yī)學(xué)的開(kāi)展提供了可能性。經(jīng)典核素99Tcm與正處于研究熱點(diǎn)的正電子放射性核素68Ga均可采用發(fā)生器生產(chǎn)[4]。通過(guò)反應(yīng)堆、加速器以及發(fā)生器生產(chǎn)的醫(yī)用放射性核素示于圖1。

圖1 醫(yī)用放射性核素生產(chǎn)與應(yīng)用分類Fig.1 Classification of medical radionuclide production and application

綜合分析圖1中經(jīng)加速器生產(chǎn)的核素的射線類型、豐度(發(fā)射率)、物理半衰期、射線能量等物理特性，可見(jiàn)：123I是較純凈的γ射線源，能量與SPECT顯像用經(jīng)典核素99Tcm(140 keV)相近，是較理想的SPECT顯像核素；124I/123I與86Y/90Y符合診療一體化理念，因而具有廣闊的發(fā)展前景；55Co、47V、48V、45Ti以及76Br均為正電子核素，可用于PET顯像，但目前相關(guān)研究較少，除生產(chǎn)困難外，較高的正電子能量在人體組織中的穿透距離較遠(yuǎn)，影響了腫瘤的精確定位；52Mng雖然能量適中，但正電子發(fā)射率低，且對(duì)于顯像，物理半衰期過(guò)長(zhǎng)；76As是發(fā)射率適中的電子核素，但其物理半衰期(26.4 h)在腫瘤治療中相對(duì)較短。64Cu、89Zr以及44Sc這3種可通過(guò)醫(yī)用回旋加速器固體靶生產(chǎn)的金屬核素的物理特性列于表1。

表1 醫(yī)用回旋加速器生產(chǎn)的常見(jiàn)固體靶金屬核素Table 1 Common solid target metal radionuclide produced by medical cyclotron

64Cu同時(shí)釋放β-與β+射線，理論上64Cu可用于PET/CT顯像以及核素治療，但因其物理半衰期只有12.7 h，在核素治療中不具優(yōu)勢(shì)，但與傳統(tǒng)顯像核素18F(109 min)與68Ga(68 min)相比，其在中等分子質(zhì)量的前體標(biāo)記中具有突出優(yōu)勢(shì)。89Zr作為正電子核素可用于PET/CT顯像，其物理半衰期為78.4 h，在抗體標(biāo)記上具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，較長(zhǎng)的物理半衰期也為異地生產(chǎn)與運(yùn)輸帶來(lái)便利。44Sc的物理半衰期處于18F與64Cu之間，是一種β+射線發(fā)射概率極大的正電子核素，可用于PET/CT顯像。89Zr與44Sc這2種正電子核素均伴隨γ射線，采用(β++γ)三重符合技術(shù)，可提高光子靈敏度，縮短采集時(shí)間[20]。綜上所述，64Cu、89Zr及44Sc具有優(yōu)越的物理性能，其臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化具有更多的可能性。

1.2 固體靶金屬核素應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

1) 擴(kuò)展臨床應(yīng)用范圍

固體靶金屬核素(64Cu與89Zr)產(chǎn)額高且應(yīng)用豐富，具有傳統(tǒng)氣體靶與液體靶核素?zé)o法替代的相對(duì)優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)中低能醫(yī)用回旋加速器只能經(jīng)液體靶生產(chǎn)18F和13N，或通過(guò)氣體靶生產(chǎn)11C及15O。常用的18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)在全身腫瘤檢測(cè)中表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，但其并非腫瘤特異性顯像劑，固體靶金屬正電子核素可彌補(bǔ)這一示蹤劑的局限性。在核素標(biāo)記靶向藥物中，通常標(biāo)記過(guò)程復(fù)雜，標(biāo)記時(shí)間長(zhǎng)，11C、13N、15O、18F這些短半衰期正電子核素在分子質(zhì)量大、代謝慢的靶向藥物標(biāo)記中存在先天缺陷，而中長(zhǎng)物理半衰期的固體靶金屬核素，如64Cu和89Zr等，在抗體類及其他納米藥物等長(zhǎng)壽命靶向物的標(biāo)記中表現(xiàn)出非常高的物理契合度與成功率。結(jié)合68Ga(常為發(fā)生器生產(chǎn))在小分子與多肽標(biāo)記中的優(yōu)勢(shì)，從68Ga到64Cu，再到89Zr，整體上實(shí)現(xiàn)了從小分子到大納米粒子的長(zhǎng)跨度標(biāo)記(短、中、長(zhǎng)物理半衰期核素與對(duì)應(yīng)配體的標(biāo)記范圍示于圖2)，因此固體靶金屬核素?cái)U(kuò)展了放射性藥物的臨床應(yīng)用范圍，豐富了臨床應(yīng)用。此外，固體靶生產(chǎn)金屬放射性核素還具有產(chǎn)額高的優(yōu)勢(shì)，以89Zr為例，文獻(xiàn)報(bào)道其可通過(guò)液體靶和固體靶生產(chǎn)，在20 μA這一相同運(yùn)行條件下，產(chǎn)率分別為(4.36±0.48) MBq/(μA·h)[21]和69.77 MBq/(μA·h)[22]，可見(jiàn)固體靶生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)率的量級(jí)增長(zhǎng)。基于固體靶金屬核素產(chǎn)額高的特性，在1次加速器轟擊中有望開(kāi)展更多臨床試驗(yàn)，為更多患者提供診療服務(wù)。

圖2 短、中、長(zhǎng)物理半衰期核素與對(duì)應(yīng)配體標(biāo)記范圍示意圖Fig.2 Schematic diagram of radionuclides with short, medium and long physical half-life and corresponding ligand labels

2) 促進(jìn)治療領(lǐng)域發(fā)展

固體靶金屬放射性核素(64Cu與89Zr)可更好地服務(wù)于靶向治療與免疫治療等新型治療領(lǐng)域。對(duì)于腫瘤早期的患者，除手術(shù)根治者外，一般對(duì)放化療也較敏感，而對(duì)于癌癥晚期患者以及復(fù)發(fā)性患者，多表現(xiàn)出腫瘤倍增時(shí)間短、轉(zhuǎn)移快且增殖率高的臨床特性，遺傳突變的加速導(dǎo)致傳統(tǒng)的腫瘤治療手段失效，靶向治療與免疫治療在后期治療中表現(xiàn)出絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，且對(duì)正常組織的影響較小，成為主要醫(yī)治手段。靶向治療是在分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的靶點(diǎn)，采用靶向抗體藥物對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)與擴(kuò)散進(jìn)行干擾阻斷。靶向治療前，固體靶生產(chǎn)的中長(zhǎng)物理半衰期的金屬核素64Cu與89Zr等，通過(guò)標(biāo)記合適的大分子抗體，可有效監(jiān)測(cè)抗體與相關(guān)靶點(diǎn)的特異性結(jié)合情況，為療效與預(yù)后評(píng)估提供指導(dǎo)。而免疫治療是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞活性，讓失活的免疫細(xì)胞活躍起來(lái)，以此間接消滅腫瘤細(xì)胞。PD-1、PD-L1及CTLA-4抑制劑作為常用的免疫治療藥物，與靶向藥物類似，均屬于生物代謝過(guò)程慢的大分子。常規(guī)醫(yī)用放射性核素18F與68Ga因物理半衰期短，難以滿足大分子標(biāo)記與絡(luò)合的需求，而固體靶生產(chǎn)的中長(zhǎng)物理半衰期的金屬核素如64Cu和89Zr等，有利于與長(zhǎng)生物半衰期的大分子抑制劑標(biāo)記，用于免疫治療前的PET成像，通過(guò)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取(SUVmax)值進(jìn)行臨床療效評(píng)估，這一新型無(wú)創(chuàng)性評(píng)估方法，甚至優(yōu)于病理診斷[23]。因此，固體靶金屬核素研發(fā)可有效促進(jìn)靶向治療與免疫治療的發(fā)展，為癌癥晚期患者帶來(lái)更多的希望。

3) 具備診療一體化應(yīng)用價(jià)值

固體靶金屬核素(44Sc)具備診療一體化臨床應(yīng)用價(jià)值。在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，除采用SPECT和PET技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤、乏氧、基因以及細(xì)胞凋亡顯像外，一些放射性核素通過(guò)發(fā)射帶電粒子(α、β以及俄歇電子)可實(shí)現(xiàn)對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的靶向輻照，達(dá)到治療腫瘤的目的。通常情況下，診斷用放射性金屬核素與治療用金屬核素是不同的元素，如68Ga/177Lu。而固體靶金屬核素的生產(chǎn)豐富了醫(yī)用放射性核素種類，可制備化學(xué)性質(zhì)及動(dòng)力學(xué)性質(zhì)完全相同的放射性藥物，用于診斷和治療，更好地實(shí)現(xiàn)診療一體化。如，固體靶生產(chǎn)的診斷核素44Sc與由反應(yīng)堆生產(chǎn)的治療核素47Sc(半衰期為3.35 d的低能β核素，能量與豐度分別為439 keV和68.4%)具有相同的化學(xué)與動(dòng)力學(xué)特性，構(gòu)成了完整的核醫(yī)學(xué)診療一體化體系，具有強(qiáng)大的診療潛力[24]；另外44Sc與177Lu及90Y也可形成廣義的診療配對(duì)，具有一定的臨床研究?jī)r(jià)值。

2 固體靶金屬核素的生產(chǎn)與實(shí)施

2.1 正電子藥物制備區(qū)布局與防護(hù)

正電子藥物制備場(chǎng)所主要由正電子核素制備區(qū)域、正電子藥物合成分裝區(qū)域、正電子藥物質(zhì)量控制區(qū)域3大部分組成。為保證工作流程連續(xù)完整，有效減少周圍公眾和職業(yè)人員所受的照射，3個(gè)區(qū)域不可過(guò)于分散。在有限的空間內(nèi)，盡可能考慮3個(gè)區(qū)域的功能銜接合理性和核素傳輸?shù)谋憬菪?。固體靶加速器機(jī)房不同靶位生產(chǎn)的核素與制備室中對(duì)應(yīng)的熱室之間通過(guò)專用通道傳輸，藥物質(zhì)量控制間與正電子放射性藥物制備室相鄰，便于檢驗(yàn)。根據(jù)GB 18871—2002的要求，工作場(chǎng)所分為控制區(qū)與監(jiān)督區(qū)[25]，正電子藥物合成封裝與質(zhì)量控制區(qū)域?qū)儆诳刂茀^(qū)，監(jiān)督區(qū)包括緩沖間、一更/二更間與二更緩沖間，用于污染檢測(cè)。

圖3 正電子核素制備區(qū)Fig.3 Production site of positron nuclide

為加強(qiáng)固體靶金屬核素的生產(chǎn)與臨床轉(zhuǎn)化，北京協(xié)和醫(yī)院在建的正電子藥物生產(chǎn)工程部署于醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化大樓，正電子核素制備區(qū)位于地下5層(大樓的最底層)。正電子核素制備區(qū)布局設(shè)計(jì)如圖3所示，主要包括2個(gè)回旋加速器機(jī)房、控制間、輔助設(shè)備間、氣瓶間、空調(diào)機(jī)房、強(qiáng)弱電機(jī)房、工作人員通道、氣體通道、核素自動(dòng)傳輸通道等。正電子制備生產(chǎn)區(qū)為高輻射、開(kāi)放性放射性工作場(chǎng)所，回旋加速器機(jī)房設(shè)計(jì)有獨(dú)立的新風(fēng)和排風(fēng)系統(tǒng)，排風(fēng)機(jī)出口高于房屋建筑排風(fēng)筒，設(shè)高效活性炭過(guò)濾裝置以最大限度減少對(duì)職業(yè)人員的影響。

設(shè)計(jì)初期包含2臺(tái)回旋加速器，其中1臺(tái)為中能回旋加速器，用于日常18F藥物的生產(chǎn)。固體靶金屬核素由于需要合適的能量以及合適的核反應(yīng)截面，計(jì)劃采用高能回旋加速器生產(chǎn)，基于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)多種回旋加速器的能量范圍(15～20 MeV)，采用中位能量18 MeV以及最大單束流工作流強(qiáng)100 μA進(jìn)行防護(hù)設(shè)計(jì)預(yù)評(píng)價(jià)。通過(guò)研究特定墻體厚度與運(yùn)行狀態(tài)時(shí)的環(huán)境輻射水平發(fā)現(xiàn)，在空間為6.1 m×4.9 m×2.6 m高能固體靶回旋加速器室中，可達(dá)到輻射防護(hù)最優(yōu)化。采用普通混凝土(密度為2.35 g/cm3)與10 mm鉛+60 mm含硼聚乙烯分別作為機(jī)房墻體屏蔽與機(jī)房防護(hù)門屏蔽，根據(jù)《輻射防護(hù)手冊(cè)》[26]與國(guó)標(biāo)要求[27]，計(jì)算加速器機(jī)房在無(wú)局部屏蔽時(shí)四周外0.3 m處的γ射線與中子劑量率與防護(hù)門的中子輻射劑量，結(jié)果列于表2。由表2可知，加速器機(jī)房周圍最大劑量率為防護(hù)門外0.3 m處的6.11×10-2μSv/h。表2中屏蔽材料及厚度的設(shè)計(jì)滿足輻射防護(hù)劑量率閾值2.5 μSv/h的要求[28]。假如工作人員與公眾1年內(nèi)在防護(hù)門外0.3 m處的滯留時(shí)間分別為960 h與60 h，根據(jù)年有效劑量率計(jì)算公式(式(1))[26]可得，工作人員與公眾年有效累計(jì)劑量分別為5.87×10-2mSv/a和3.67×10-3mSv/a，均低于《電離輻射防護(hù)與輻射源安全基本標(biāo)準(zhǔn)》[25]對(duì)放射性工作人員(<5 mSv/a)與普通公眾(<1 mSv/a)的輻射劑量限值。

Ha=(Hn+γtq)×10-3

(1)

式中：Ha為年有效劑量，mSv/a；Hn+γ為關(guān)注點(diǎn)處中子和γ總劑量率最大值，μSv/h；t為人員停留時(shí)間，h/a；q為居留因子。

表2 回旋加速器機(jī)房屏蔽分析及劑量估算Table 2 Shielding analysis and dose estimation of cyclotron room

2.2 固體靶核素生產(chǎn)計(jì)劃

北京協(xié)和醫(yī)院配備的能量為16.5 MeV的PETtrace800醫(yī)用回旋加速器的內(nèi)部結(jié)構(gòu)示于圖4，主要性能列于表3。該加速器在合適的能量區(qū)間內(nèi)適合生產(chǎn)18F、11C、13N、15O等傳統(tǒng)核素，以及68Ga、89Zr、64Cu、44Sc、123I、124I等固體靶核素。該制備系統(tǒng)的所有操作均可實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，流程可重復(fù)度高，完全符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，還可減少操作人員在核素生產(chǎn)中的輻射暴露。為實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作，配備了全自動(dòng)固體靶制備系統(tǒng)，包括PTS照射單元、金屬核素靶梭、鹵素靶梭、EDS靶梭輸送/存儲(chǔ)單元、PRF靶梭電鍍/純化模塊、EVP碘蒸發(fā)/升華模塊、冷卻系統(tǒng)以及控制系統(tǒng)等。同時(shí)，配備了BBS系列屏蔽熱室模塊以高度適配自動(dòng)化固體靶制備系統(tǒng)，用于金屬放射性核素的生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移及合成。所有自動(dòng)化模塊根據(jù)廠家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，獨(dú)立制備室主要完成68Ga、89Zr、64Cu、123I、124I等固體靶核素藥物的標(biāo)記、分裝，也可實(shí)施44Sc核素及相關(guān)藥物的研究，并于放射性藥物實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行質(zhì)量控制、放射性活度檢測(cè)以及藥物分裝。根據(jù)臨床與試驗(yàn)需求，設(shè)計(jì)了3條通道分別用于正電子藥物從放射性藥物實(shí)驗(yàn)室到PET/CT給藥注射室、PET/MR給藥注射室與小動(dòng)物實(shí)驗(yàn)區(qū)放射性活性實(shí)驗(yàn)室的運(yùn)輸。

圖4 醫(yī)用回旋加速器PETtrace800內(nèi)部結(jié)構(gòu)Fig.4 Inner structure of medical cyclotron PETtrace800

表3 PETtrace800核心配置與性能Table 3 Core configuration and performance of PETtrace800

64Cu[29]、89Zr[30]及44Sc[24]各具獨(dú)特的臨床應(yīng)用價(jià)值，在固體靶金屬核素研發(fā)中占有重要地位，因此這3種核素是后期固體靶金屬核素生產(chǎn)的重要任務(wù)。20世紀(jì)90年代，美國(guó)波士頓大學(xué)根據(jù)64Ni(p,n)64Cu反應(yīng)[31]，采用富集的64Ni作為原材料生產(chǎn)純凈度較高的64Cu，成為PETtrace800常規(guī)生產(chǎn)64Cu的直接方式。89Y、90Zr、natZr與natSr均可作為原材料用于89Zr的生產(chǎn)，89Y和natZr可通過(guò)加速器質(zhì)子轟擊靶產(chǎn)生89Zr，而90Zr和natSr分別需要中子及α束流轟擊生產(chǎn)89Zr[22]。PETtrace800基于生產(chǎn)成本、工藝與反應(yīng)產(chǎn)額的考慮，根據(jù)89Y(p,n)89Zr反應(yīng)，回旋加速質(zhì)子到15 MeV時(shí)引出質(zhì)子轟擊89Y箔，以實(shí)現(xiàn)89Zr常規(guī)生產(chǎn)的最大反應(yīng)截面。PETtrace800雖沒(méi)有直接配備44Sc全自動(dòng)化生產(chǎn)模塊，但PETteace系列產(chǎn)品基于44Ca(p,n)44Sc反應(yīng)，在國(guó)外場(chǎng)地存在試驗(yàn)成功的先例[13]，這可為研究44Sc的生產(chǎn)提供設(shè)計(jì)支持。該生產(chǎn)會(huì)帶來(lái)一定的雜質(zhì)，如44Scm、47Sc和48Sc，為此考慮將富集的[44Ca]CaCO3作為原材料，同時(shí)進(jìn)一步研究高富集原材料的回收以降低生產(chǎn)成本。

3 總結(jié)

本文介紹了一種場(chǎng)地設(shè)計(jì)完備、功能區(qū)布局與輻射防護(hù)設(shè)計(jì)合理的方案，可實(shí)施64Cu、89Zr及44Sc等固體靶金屬核素的生產(chǎn)與研究。這些核素具有良好的物理特性，相對(duì)于經(jīng)典核素18F及68Ga，表現(xiàn)出不可替代的優(yōu)勢(shì)：64Cu的中長(zhǎng)物理半衰期特性可實(shí)現(xiàn)從多肽到納米粒子的廣范圍分子量標(biāo)記；具有長(zhǎng)物理半衰期的89Zr主要用于大分子抗體標(biāo)記，可為靶向治療以及免疫治療的方案制定與療效評(píng)估提供數(shù)據(jù)支持；44Sc與47Sc具有相同的藥物代謝與動(dòng)力學(xué)和化學(xué)特性，可實(shí)現(xiàn)診療一體化。核素種類豐富、產(chǎn)額高，是回旋加速器固體靶金屬核素生產(chǎn)的兩大優(yōu)勢(shì)，將有效推動(dòng)核醫(yī)學(xué)產(chǎn)研結(jié)合與臨床轉(zhuǎn)化，促進(jìn)核醫(yī)學(xué)學(xué)科的發(fā)展。