依洛尤單抗對(duì)合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運(yùn)重建患者的臨床價(jià)值

崔留義 毛幼林 王瑞敏

鄭州市心血管病醫(yī)院心血管內(nèi)科（鄭州450000）

冠心病合并多支血管病變屬于心血管疾病中的極高危風(fēng)險(xiǎn)類型［1］，對(duì)于此類患者臨床治療中可行冠脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠脈介入治療［2-3］，但其中部分高齡且合并其他疾病的患者因冠脈血管病變復(fù)雜、血管彎曲細(xì)小和嚴(yán)重鈣化以及冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞（CTO）病變等原因無(wú)法完成完全血運(yùn)重建［4］，對(duì)于此類患者給予合適的藥物來(lái)緩解患者臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后就顯得尤為重要。而相當(dāng)部分冠心病合并多支血管病變患者合并高脂血癥。高脂血癥，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的升高對(duì)于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展起到了主導(dǎo)作用。2019年ESC 血脂指南指出，對(duì)于極高?；颊呓ㄗhLDL-C 水平比基線降低≥50%且LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）（I，A）［5］，可明顯降低冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上降脂治療主要以他汀類為主，必要時(shí)可聯(lián)合依折麥布治療，但相當(dāng)部分患者因肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等原因無(wú)法耐受高劑量他汀治療，整體血脂控制情況很不理想。新一代降脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑依洛尤單抗（Evolocumab）的問世，為臨床治療提供了新選擇，但關(guān)于其在合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運(yùn)重建患者中應(yīng)用的臨床研究較少，本研究旨在探討依洛尤單抗在合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運(yùn)重建患者中的治療效果，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2019年6月至2020年7月我院心內(nèi)科住院的128 例患者，均合并高脂血癥并已行冠狀動(dòng)脈造影確診為冠脈多支病變，且均未能進(jìn)行完全冠脈血運(yùn)重建，多支病變定義為左主干、前降支、回旋支、右冠及較大的分支血管（如對(duì)角支、鈍緣支、后降支、左室后支等直徑≥2.0 mm 的分支血管），有2 支以上的冠脈狹窄＞70%［6］，不完全血運(yùn)重建定義為經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入治療后仍有至少1 處上述主要血管狹窄＞70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)依洛尤單抗過敏、對(duì)他汀類不耐受、急性心肌梗死、合并其他類型心臟疾病及其他臟器嚴(yán)重疾病患者。

1.2 分組依照2019年ESC 血脂指南建議，盡早使LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）（I，A），PCSK9 的應(yīng)用可以更快速地使LDL-C 水平達(dá)標(biāo)，且PCSK9 說(shuō)明書中明確指出冠心病患者為其應(yīng)用適應(yīng)癥，故所有入選對(duì)象均有應(yīng)用PCSK9 指征。所有研究對(duì)象根據(jù)是否應(yīng)用依洛尤單抗治療分為觀察組62 例和對(duì)照組66 例。

1.3 治療方法所有研究對(duì)象均給予規(guī)范的抗血小板聚集、β受體阻滯劑控制心率、硝酸酯類擴(kuò)冠、ACEI 或ARB 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等治療（各種藥物的應(yīng)用比例在觀察組和對(duì)照組之間無(wú)明顯差異，對(duì)研究結(jié)果無(wú)顯著影響）。對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣片20 mg/晚或瑞舒伐他汀鈣片10 mg/晚降脂穩(wěn)定斑塊；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依洛尤單抗（美國(guó)安進(jìn)公司）140 mg 于腹部、大腿或上臂皮下注射，1 次/2 周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）觀察兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后的總膽固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C水平，計(jì)算兩組患者LDL-C 達(dá)標(biāo)率［LDL-C 水平比基線降低≥50%且LDL-C 水平＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）］。（2）觀察兩組患者治療前及治療3 個(gè)月后西雅圖心絞痛問卷（SAQ）評(píng)分。評(píng)分量表評(píng)價(jià)患者心絞痛改善情況，分為心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)（AS）、心絞痛發(fā)作情況（AF）、身體活動(dòng)受限度（PL）、疾病認(rèn)識(shí)程度（DP）及治療滿意度（TS）5 個(gè)項(xiàng)目，共19 個(gè)條目，對(duì)各條目進(jìn)行評(píng)分，再將實(shí)際得分轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)積分，滿分為100 分，評(píng)分越高患者心絞痛改善越明顯，生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)越好。調(diào)查前對(duì)參與調(diào)查問卷的醫(yī)務(wù)人員統(tǒng)一培訓(xùn)、明確調(diào)查目的、內(nèi)容和意義、并統(tǒng)一各條目定義，派發(fā)問卷讓患者閱讀后自答或與家屬一起協(xié)作回答，對(duì)于涉及體征的問題由醫(yī)務(wù)人員輔助填寫，研究開始前，每個(gè)調(diào)查員對(duì)同一患者進(jìn)行調(diào)查，當(dāng)一致率達(dá)75%以上開始進(jìn)行臨床調(diào)查。

2.4 兩組治療前后SAQ 評(píng)分的比較治療后3 個(gè)月兩組AS、AF、PL、DP、TS均高于治療前（P＜0.05），且觀察組治療后AS、AF、PL、TS 水平均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2 結(jié)果

2.5 不良反應(yīng)用藥期間出現(xiàn)14 例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，其中觀察組6例（9.7%）、對(duì)照組8例（12.1%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但未停藥或減量，經(jīng)觀察及對(duì)癥保肝治療后均降至正常。兩組患者腎功能、血常規(guī)復(fù)查均未見明顯異常以及過敏、肌痛。觀察組未見注射部位紅腫、發(fā)炎等不良反應(yīng)。

2.3 3個(gè)月治療后兩組LDL-C達(dá)標(biāo)率的比較3個(gè)月治療后觀察組LDL-C 達(dá)標(biāo)59 例（95%），對(duì)照組LDL-C 達(dá)標(biāo)25 例（37.9%），兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

1.樹立了正確的工程技術(shù)職務(wù)發(fā)展導(dǎo)向。建立職稱量化評(píng)價(jià)體系，實(shí)質(zhì)上就是將職稱評(píng)審的基本要素進(jìn)行分解、歸類和量化。參評(píng)人員可對(duì)照量化標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)自己的能力水平、業(yè)績(jī)貢獻(xiàn)等有一個(gè)定量的判斷，以數(shù)據(jù)的形式表現(xiàn)出來(lái)，就像參加體育競(jìng)賽選手一樣，既能在公開的比較中看到自己的成績(jī)、差距及所處位次，又能明確今后的努力方向，做到心中有方向，努力有目標(biāo)。量化評(píng)價(jià)體系既注重申報(bào)人的基本素質(zhì)，又注重業(yè)務(wù)能力和工作業(yè)績(jī)，既注重服務(wù)生產(chǎn)，又注重科研創(chuàng)新，雖然量化結(jié)果是一組無(wú)聲的數(shù)字，也達(dá)到了肯定優(yōu)秀、激勵(lì)中間、鞭策后進(jìn)的作用，調(diào)動(dòng)了工作積極性，對(duì)于培養(yǎng)優(yōu)秀的專業(yè)技術(shù)人才，提高工程技術(shù)人員隊(duì)伍整體素質(zhì)，具有積極的引導(dǎo)作用。

表1 觀察組與對(duì)照組間的基本資料Tab.1 General data of study group and control group±s

表1 觀察組與對(duì)照組間的基本資料Tab.1 General data of study group and control group±s

指標(biāo)吸煙［例（%）］男［例（%）］高血壓［例（%）］糖尿?。劾?）］年齡（歲）BMI（kg/m2）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）狹窄＞70%的主要血管支數(shù)AS（分）AF（分）PL（分）DP（分）TS（分）觀察組（n=62）19（31.00）28（45.10）18（29.03）31（50.00）67.33±7.17 25.51±4.35 110.87±27.05 5.87±1.52 2.70±3.12 3.68±1.15 3.38±1.10 14.9±4.1 55.2±11.8 62.3±5.6 32.5±7.8 46.7±10.8對(duì)照組（n=66）18（27.30）26（39.00）22（33.33）35（53.03）65.05±6.66 25.77±3.26 115.96±23.01 5.90±1.86 2.68±3.18 3.65±1.32 3.50±1.32 15.2±5.1 54.2±10.9 61.2±5.2 31.7±7.2 47.1±11.2 P值0.460 0.351 0.442 0.281 0.132 0.172 0.098 0.113 0.351 0.387 0.356 0.568 0.725 0.658 0.589 0.784

這幢樓的建筑垃圾清理完畢，我們休整一天，中午吃了一頓好飯，飯后每人拿到一百塊錢。李大頭說(shuō)，這不是工錢，工錢要比這多很多，這只是預(yù)支。

水平比較治療后3 個(gè)月兩組總膽固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平均低于治療前（P＜0.05）。治療后觀察組總膽固醇水平、LDL-C 水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組間治療后甘油三酯水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

主人公小女孩和她的動(dòng)物朋友們熱情、友善，畫者筆下的動(dòng)植物生動(dòng)寫實(shí)，畫面清新雅致。這套書不僅教給孩子們知識(shí)，更傳授給孩子們親近大自然、享受大自然的秘訣，讓他們?nèi)タ?、去聽、去聞、去辨別、去動(dòng)手。

表2 兩組治療前后總膽固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平的比較Tab.2 Comparisons of total cholesterol，triglyceride，LDL-C between two groups after treatment±s，mmol/L

表2 兩組治療前后總膽固醇水平、甘油三酯水平、LDL-C 水平的比較Tab.2 Comparisons of total cholesterol，triglyceride，LDL-C between two groups after treatment±s，mmol/L

組別觀察組對(duì)照組治療后3 個(gè)月兩組間比較P 值例數(shù)62 66時(shí)間治療前治療后3 個(gè)月P 值治療前治療后3 個(gè)月P 值總膽固醇水平5.87±1.52 2.81±1.51＜0.01 5.90±1.86 4.12±2.10＜0.05＜0.01甘油三酯水平2.70±3.12 1.52±0.98＜0.05 2.68±3.18 1.61±1.12＜0.05＞0.05 LDL-C 3.68±1.15 1.18±1.10＜0.01 3.65±1.32 2.23±1.72＜0.05＜0.01

(2)根據(jù)各系統(tǒng)模塊提供的數(shù)據(jù)，自動(dòng)計(jì)算水泥成本。具體為：根據(jù)人力資源管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)，將管理費(fèi)用等自動(dòng)分?jǐn)偟礁鱾€(gè)工序中；根據(jù)生產(chǎn)管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)，分別計(jì)算水泥的不同配方和不同品種的產(chǎn)量，自動(dòng)計(jì)算各水泥品種的生產(chǎn)成本。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組治療前后SAQ 的比較Tab.3 Comparisons of SAQ between two groups after treatment±s，分

表3 兩組治療前后SAQ 的比較Tab.3 Comparisons of SAQ between two groups after treatment±s，分

組別觀察組對(duì)照組治療后3 個(gè)月兩組間比較P 值例數(shù)62 66時(shí)間治療前治療后3 個(gè)月P 值治療前治療后3 個(gè)月P 值A(chǔ)S 14.9±4.1 88.7±21.5＜0.001 15.2±5.1 72.1±16.2＜0.001＜0.01 AF 55.2±11.8 93.6±10.2＜0.001 54.2±10.9 80.2±8.7＜0.01＜0.05 PL 62.3±5.6 89.9±8.9＜0.001 61.2±5.2 78.7±7.2＜0.05＜0.05 DP 32.5±7.8 82.5±11.3＜0.001 31.7±7.2 81.2±10.8＜0.001 0.210 TS 46.7±10.8 87.8±12.4＜0.001 47.1±11.2 74.5±10.6＜0.001＜0.05

2.1 兩組基本資料比較兩組間吸煙史、性別、年齡、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、腎小球?yàn)V過率、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、狹窄＞70%的主要血管支數(shù)、SAQ 評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后總膽固醇、甘油三酯、LDL-C

3 討論

劉艷賓等［7］研究結(jié)果顯示冠心病患者中LDLC、TC、TG 水平與冠脈病變嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)。張飛飛等［8］研究證實(shí)PCI 術(shù)后堅(jiān)持應(yīng)用降脂藥物，降低LDL-C 水平可以降低支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。賴華敏等［9］研究結(jié)果也顯示血脂水平異常是冠心病患者PCI 術(shù)后1年的全因死亡率、再入院率的危險(xiǎn)因素，故對(duì)合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運(yùn)重建患者的血脂水平達(dá)標(biāo)，尤其是LDL-C達(dá)標(biāo)非常重要。目前臨床上降脂治療主要以他汀類為主，必要時(shí)可聯(lián)合依折麥布治療，但相當(dāng)部分患者因肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等原因無(wú)法耐受高劑量他汀治療，整體血脂控制情況很不理想［10］。

此類賦以“陸賈賦”為首，雖然其作品今已亡佚，但是通過史料我們能夠看出他是能言善辯的縱橫之士，《史記·陸賈傳》曾記載，“陸賈者，楚人也，以客從高祖定天下，名為有口辯士，居左右，常使諸侯”〔5〕2697，《文心雕龍·才略》也說(shuō)“漢室陸賈，首發(fā)奇采，賦孟春而選典誥，其辯之富矣”〔11〕597。由《漢書》可知，枚皋、嚴(yán)助、朱買臣等人也都擅言語(yǔ)。他們充分利用自己的這一特點(diǎn)，通過作“重文”之作品以迎合君主的興趣。通過這個(gè)角度也側(cè)面論證了“陸賈賦”所屬作品“重文”之特點(diǎn)。

PCSK9 蛋白與LDL-C 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合低密度脂蛋白受體，導(dǎo)致機(jī)體通過溶酶體降解LDL-C 的水平降低，引起外周血LDL-C 水平增高，依洛尤單抗是一種人單克隆免疫球蛋白，是PCSK9 的抑制劑，通過抑制PCSK9 蛋白而使血漿中的LDL-C 水平明顯降低。研究顯示其可以有效改善高血脂患者的血脂異常［11］，依洛尤單抗的應(yīng)用在現(xiàn)有他汀類等降脂藥物的基礎(chǔ)上能進(jìn)一步降低LDL-C 水平50%到70%［12］。本研究結(jié)果也顯示，觀察組在基礎(chǔ)他汀類藥物應(yīng)用的基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗，治療3 個(gè)月后，可大幅度降低血脂水平，較用藥前LDL-C、總膽固醇水平均有大幅度降低（P＜0.001），效果明顯優(yōu)于單純應(yīng)用他汀類藥物的對(duì)照組（P＜0.05），且經(jīng)過3 個(gè)月治療，觀察組LDL-C 達(dá)標(biāo)率達(dá)到了驚人的95%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的37.9%（P＜0.001），可見依洛尤單抗的降脂效果是相當(dāng)確切的，而且觀察組未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，其藥物安全性及耐受性較好，近期的研究也證實(shí)了依洛尤單抗的藥物安全性，并且未發(fā)現(xiàn)體內(nèi)產(chǎn)生中和性抗體［13］。但依洛尤單抗對(duì)甘油三酯效果有限，本研究結(jié)果也顯示治療3 個(gè)月后甘油三酯水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

國(guó)外研究顯示PCSK9 是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的重要炎性介質(zhì)［14］，故依洛尤單抗在強(qiáng)效降脂的同時(shí)通過抑制炎癥反應(yīng)來(lái)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程產(chǎn)生影響，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定冠脈易損斑塊甚至逆轉(zhuǎn)斑塊［15］。SABATINE 等［16］研究顯示依洛尤單抗應(yīng)用可使心血管事件高危風(fēng)險(xiǎn)患者主要終點(diǎn)（心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛住院、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、卒中或心血管死亡）風(fēng)險(xiǎn)降低20%。本研究結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月后兩組SAQ各維度評(píng)分均明顯升高（P＜0.05），提示兩組患者心絞痛癥狀較治療前均有改善，考慮除了與給予規(guī)范的抗血小板聚集、控制心率減低氧耗、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等治療有關(guān)外，還與降脂藥物改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定冠脈易損斑塊等有關(guān)。治療3 個(gè)月后觀察組AS、AF、PL、TS 水平均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），提示觀察組較對(duì)照組患者心絞痛癥狀改善更顯著，考慮與依洛尤單抗具有更強(qiáng)效的降脂效果、更高的LDL-C 達(dá)標(biāo)率能更有效的穩(wěn)定易損斑塊，及有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示：依洛尤單抗可明顯降低合并高脂血癥的冠心病多支病變不完全血運(yùn)重建患者的血脂水平，顯著提高LDL-C 達(dá)標(biāo)率，能夠明顯改善該類病人的心絞痛癥狀，為臨床治療提供新的選擇。但本研究尚存在不足之處，比如為單中心研究，樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，未復(fù)查冠脈造影明確血管病變前后變化情況，未分析長(zhǎng)程應(yīng)用依洛尤單抗對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響等，需要進(jìn)一步研究探討。