小劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床效果

楊俊，張霞

(鄲城縣中醫(yī)院 心內(nèi)科，河南 周口 477150)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是一種嚴(yán)重的冠心病，常見(jiàn)于老年人，典型癥狀為胸痛，若未及時(shí)治療或控制不當(dāng)，可發(fā)展為心律失常、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，甚至猝死[1]。目前UAP的治療原則主要是控制原有病變，預(yù)防其進(jìn)一步發(fā)展，從而降低心肌梗死、猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床治療UAP的常用藥物有抗血小板、抗凝藥。替格瑞洛是常用抗血小板藥，能抑制血小板P2Y12 ADP受體，阻斷血小板活化、信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，但單獨(dú)應(yīng)用效果欠佳，往往難以達(dá)到理想抗血小板作用[2]。替羅非班是新型抗血小板藥，能阻礙血小板聚集、激活過(guò)程，降低血栓發(fā)生率，已廣泛應(yīng)用于治療AMI，有利于預(yù)防AMI患者由于心肌缺血而引發(fā)的心臟事件[3]?；诖?，本研究前瞻性選取102例UAP患者，旨在探討小劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛的應(yīng)用效果。報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料前瞻性選取2019年10月至2020年10月鄲城縣中醫(yī)院收治的102例UAP患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和試驗(yàn)組，各51例。常規(guī)組女23例，男28例，病程2～10 a，平均(5.78±1.67)a，年齡56～72歲，平均(64.31±3.54)歲，NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)26例，Ⅲ級(jí)10例，合并癥高血壓23例，糖尿病18例；試驗(yàn)組女25例，男26例，病程1～11 a，平均(6.12±2.24)a，年齡58～73歲，平均(65.21±3.45)歲，NYHA分級(jí)Ⅰ級(jí)14例，Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)8例，合并癥高血壓26例，糖尿病17例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)鄲城縣中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床體征、癥狀檢查明確為UAP；②入院時(shí)存在典型心絞痛表現(xiàn)，疼痛程度CCS分級(jí)≥Ⅲ級(jí)；③心電圖出現(xiàn)明顯改變，可見(jiàn)倒置T波，持續(xù)或短暫相鄰導(dǎo)聯(lián)ST短壓低或抬高≥1 mm；④患者及家屬簽署知情同意書(shū)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①血小板減少、活動(dòng)性出血等出血傾向；②肌鈣蛋白水平>5倍正常值；③自身免疫性病、血液系統(tǒng)病、惡性腫瘤；④藥物過(guò)敏史；⑤近1個(gè)月手術(shù)史、外傷史或抗血小板藥應(yīng)用史；⑥近1年腦卒中史。

1.3 治療方法

1.3.1基礎(chǔ)治療 兩組均接受降壓、降糖、硝酸酯類(lèi)、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等基礎(chǔ)治療。

1.3.2常規(guī)組 接受替格瑞洛(AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)H20171080)治療，口服，每天2次，負(fù)荷劑量每次100 mg，維持劑量每次90 mg。

1.3.3試驗(yàn)組 接受小劑量替羅非班(沈陽(yáng)新馬藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153199)+替格瑞洛治療。替格瑞洛用法用量同常規(guī)組，替羅非班靜脈滴注，負(fù)荷劑量5 μg·kg-1，之后以0.075 μg·kg-1·min-1劑量持續(xù)靜滴72 h。兩組均持續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)(1)療效。心絞痛發(fā)作頻次下降>80%，靜息心電圖缺血性ST段壓低，倒置T波基本恢復(fù)為顯效；心絞痛發(fā)作頻次下降50%～80%，靜息心電圖ST段壓低，倒置T波變淺≥50%或T波從低平改變?yōu)橹绷橛行В晃催_(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。有效率、顯效率之和為總有效率。(2)治療前后心絞痛發(fā)作頻次、持續(xù)時(shí)間。(3)治療前后血清炎癥因子水平變化?？崭钩槿? mL靜脈血，離心(3 500 r·min-1，10 min)，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定兩組血清白介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技公司提供。(4)不良反應(yīng)(牙齦出血、鼻衄、尿隱血、大便隱血陽(yáng)性)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效試驗(yàn)組總有效率較常規(guī)組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較[n(%)]

2.2 心絞痛癥狀改善情況治療前兩組心絞痛發(fā)作頻次、持續(xù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組心絞痛發(fā)作頻次下降，持續(xù)時(shí)間縮短，且試驗(yàn)組心絞痛發(fā)作頻次較常規(guī)組低，持續(xù)時(shí)間較常規(guī)組短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者心絞痛癥狀改善情況

2.3 炎癥因子水平治療前兩組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均下降，且試驗(yàn)組較常規(guī)組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者血清炎癥因子水平比較

2.4 不良反應(yīng)試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

UAP是一種介于穩(wěn)定型心絞痛與AMI間的臨床綜合征，極易引發(fā)AMI。報(bào)道指出，UAP發(fā)生3個(gè)月內(nèi)繼發(fā)AMI概率約為30%，而1 a內(nèi)AMI發(fā)生率在13%左右，病死率可達(dá)3%～18%[4]，嚴(yán)重危害患者生命健康及生活質(zhì)量。因此尋找一種安全、經(jīng)濟(jì)、高效的治療方法有積極意義。

慢性炎癥、血小板異?；罨?、冠脈斑塊破裂或不穩(wěn)定在UAP發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，故控制炎癥、抗血小板、穩(wěn)定冠脈斑塊是UAP治療的關(guān)鍵。本研究顯示，試驗(yàn)組總有效率94.12%高于常規(guī)組80.39%，治療后心絞痛發(fā)作頻次低于常規(guī)組，持續(xù)時(shí)間短于常規(guī)組，提示小劑量替羅非班+替格瑞洛能減輕UAP患者心絞痛癥狀，提高療效。替格瑞洛是可逆性ADP受體抑制劑，能可逆性抑制血小板P2Y12受體，阻斷ADP介導(dǎo)的血小板活化，阻礙血小板信號(hào)傳導(dǎo)，且能增加人體外周血腺苷水平，起到保護(hù)心功能作用，從而改善病情[5]。替羅非班屬于可逆性Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，半衰期短、起效快，能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷纖維蛋白原結(jié)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，阻礙血小板聚集，抑制血小板形成；通過(guò)調(diào)節(jié)血小板活性，能抑制血管黏附因子-1、細(xì)胞間黏附因子-1、血管性血友病因子分泌，并促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮酶合成，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善內(nèi)皮功能，減輕心絞痛癥狀[6]。二者聯(lián)合能進(jìn)一步提高療效，抑制心絞痛發(fā)作。另外本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.80%，常規(guī)組為3.92%，兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示小劑量替羅非班+替格瑞洛可提高療效，且用藥安全性相對(duì)較高。

大量研究表明，UAP病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成，而炎癥浸潤(rùn)則貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、進(jìn)展全部過(guò)程[7]。hs-CRP屬于補(bǔ)體激活劑，可上調(diào)外周血血管黏附因子-1、細(xì)胞間黏附因子-1水平，刺激炎癥因子分泌，參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。IL-6能損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激血小板活化，從而誘使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。而TNF-α是血管內(nèi)膜增厚、冠脈內(nèi)皮功能失調(diào)的始動(dòng)因素。有研究指出，UAP患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平升高，升高程度可反映病情嚴(yán)重程度[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后試驗(yàn)組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平較常規(guī)組低，可見(jiàn)小劑量替羅非班+替格瑞洛能有效減輕UAP患者血管炎癥反應(yīng)。

綜上，小劑量替羅非班+替格瑞洛是一種安全、有效的UAP治療方法，能明顯減輕炎癥反應(yīng)，抑制心絞痛發(fā)作。