抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎合并間質(zhì)性肺疾病的臨床特征與預(yù)后

謝家琪，武英虎，彭博，和小紋，王聰聰，高永華

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV)是一類全身系統(tǒng)性自身免疫性疾病，包括肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangitis，MPA)、嗜酸性肉芽腫性多血管炎，可累及多個(gè)器官，如肺、腎、皮膚等[1-2]。研究表明，57%～82%的AAV患者累及肺部，對(duì)AAV的深入研究發(fā)現(xiàn)，肺部受累可作為 AAV患者的首要或唯一表現(xiàn)，甚至有些患者早期僅表現(xiàn)為ANCA陽(yáng)性肺部損傷癥狀，未達(dá)到AAV的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在后期隨訪中才進(jìn)展成AAV[3-5]。胸部CT是評(píng)估血管炎患者有無(wú)合并間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)的重要檢查方法。已有研究表明，血管炎合并ILD與AAV不良結(jié)局有關(guān)[6-8]。然而，既往研究樣本量較小[6-10]，現(xiàn)尚缺乏對(duì)AAV合并ILD疾病的大數(shù)據(jù)臨床研究。本研究收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月至2018年12月的356例AAV患者的臨床資料，探討AAV合并ILD的臨床特點(diǎn)及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月至2018年12月收治的356例AAV患者的臨床資料。根據(jù)胸部CT結(jié)果分為AAV合并ILD組(n=109)和單純AAV組(n=247)，比較兩組患者的臨床特征與預(yù)后。收集內(nèi)容包括：(1)一般情況，含性別、年齡、吸煙史、伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)性評(píng)分(Birmingham systemic vasculitis activity score，BVAS)、發(fā)熱、咳嗽、胸悶、咯血；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，含抗髓過(guò)氧化物酶抗體(myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibody，MPO-ANCA)、抗蛋白酶3抗體(proteinase 3 specific anti-neutrophil cytoplasmic antibody，PR3-ANCA)、肌酐、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)；(3)胸部高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high-resolution computed tomography，HRCT)結(jié)果。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①檢查結(jié)果符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和/或2012年Chapel Hill血管炎共識(shí)會(huì)議分類標(biāo)準(zhǔn)[11]；②臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①職業(yè)/環(huán)境因素、藥物、放射性治療等誘發(fā)的ILD；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病(肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病、肺結(jié)核、胸部腫瘤)；③合并結(jié)締組織病或自身免疫性疾病。

2 結(jié)果

2.1 一般資料AAV合并ILD組平均年齡大于單純AAV組，咳嗽、胸悶發(fā)生率，MPO-ANCA、 PR3-ANCA陽(yáng)性率高于單純AAV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。AAV合并ILD組中MPA患者占比低于單純AAV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別、吸煙人數(shù)、BVAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組器官受累情況AAV合并ILD組耳鼻喉累及率高于單純AAV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組其他器官累及率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組器官受累情況比較[n(%)]

2.3 預(yù)后結(jié)合患者病歷資料、門診復(fù)查記錄，通過(guò)電話隨訪。以AAV確診時(shí)間為隨訪起點(diǎn)，隨訪截至2019年12月31日，終止事件為患者死亡。356例AAV患者中，306例(86.00%)完成隨訪，中位隨訪時(shí)間[31(19，56)]個(gè)月。90例AAV合并ILD患者中43例死亡，216例單純AAV患者中51例死亡。AAV合并ILD組患者生存率低于單純AAV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

AAV是一類全身系統(tǒng)性自身免疫性疾病，常有肺部受累[1]。近年來(lái)，AAV與ILD的關(guān)系越發(fā)受到重視。AAV合并ILD的發(fā)病率在既往研究中差異較大，兩項(xiàng)研究顯示，AAV合并ILD發(fā)生率分別為10.3%和66.0%[12-13]，本研究中AAV合并ILD發(fā)病率為30.61%。上述差異可能為以下因素所致：(1)遺傳及環(huán)境差異；(2)臨床中接受胸部CT檢查者多為有呼吸系統(tǒng)癥狀或重癥AAV患者，此因素可使AAV合并ILD患病率被低估。

本研究中AAV合并ILD組患者年齡明顯高于非ILD組，符合流行病學(xué)結(jié)果[6,14]。既往研究顯示，AAV合并ILD患者中男性較多[15]，而本研究中AAV合并ILD組男性患者比率雖高于單純AAV組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與既往研究樣本量較小有關(guān)，故亦應(yīng)重視AAV女性患者發(fā)生ILD的可能。已有研究發(fā)現(xiàn)亞洲國(guó)家AAV患者更易合并ILD，且ILD患者中MPO-ANCA陽(yáng)性率高[16-19]，為AAV合并ILD的危險(xiǎn)因素。有研究推測(cè)MPO-ANCA活化中性粒細(xì)胞釋放蛋白溶解酶導(dǎo)致肺損傷，進(jìn)而引起ILD[20]。李娟等[21]研究發(fā)現(xiàn)AAV合并ILD患者PR3-ANCA陽(yáng)性率低，為AAV合并ILD的保護(hù)因素。本研究結(jié)果顯示，AAV合并ILD組患者M(jìn)PO-ANCA陽(yáng)性率高，而PR3-ANCA陽(yáng)性率低。關(guān)于PR3-ANCA陽(yáng)性是否為AAV合并間質(zhì)性肺炎的保護(hù)因素，其相關(guān)機(jī)制文獻(xiàn)報(bào)道較少，尚需進(jìn)一步研究。本研究數(shù)據(jù)顯示，AAV合并ILD患者多累及腎、心血管和關(guān)節(jié)，與先前研究結(jié)果[21]相符。因此，建議AAV患者確診ILD后，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有無(wú)腎臟、心血管及關(guān)節(jié)等受累癥狀及體征，必要時(shí)接受相關(guān)檢查。AAV合并ILD患者較單純AAV發(fā)病患者預(yù)后差，ILD是AAV患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1,22-23]，AAV合并ILD患者病死率為47.8%，與單純AAV組相比，其生存曲線下降趨勢(shì)明顯。然而臨床中胸部CT并非AAV患者的常規(guī)檢查，AAV患者肺部診斷不足，因此，建議將胸部CT檢查列入AAV患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目。

國(guó)內(nèi)關(guān)于AAV合并ILD的研究較少，尤其缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)。本研究樣本量大，亦對(duì)AAV合并ILD患者的臨床特征及預(yù)后進(jìn)行了分析。但本研究仍存在一定的局限性，首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，不能排除選擇偏倚；其次，由于臨床上較少AAV患者接受肺功能、支氣管鏡檢查，本研究缺少對(duì)此類數(shù)據(jù)的分析。然而本研究中的影像學(xué)資料全部來(lái)源于肺部CT，這是肺部疾病診斷最為快速準(zhǔn)確、最具備可行性的方法。

綜上所述，與單純AAV相比，AAV合并ILD組患者年齡大，MPO-ANCA陽(yáng)性率高，PR3-ANCA陽(yáng)性率低，更易有咳嗽、胸悶等癥狀，預(yù)后較差。未來(lái)仍需大規(guī)模前瞻性研究探討AAV合并ILD的治療方法及預(yù)后。