難治驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)53例病死率及特征*

李銀萍 涂良丹 李勁梅 李艷 楊蓉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041)

癲癇持續(xù)狀態(tài)(Status Epilepticus,SE)是臨床常見的神經(jīng)科急重癥，持續(xù)SE發(fā)作使神經(jīng)元受損，發(fā)作持續(xù)1小時即可出現(xiàn)不可逆損害[1-3]。SE以驚厥持續(xù)狀態(tài)(Convulsive Status Epilepticus,CSE)最為常見，病死率和致殘率均高于非驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)。成人CSE發(fā)病率和死亡率均高于兒童[4-5]。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Refractory Status Epilepticus,RSE)是指對于兩種一線抗癲癇藥物治療無效導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)不能有效控制而持續(xù)性發(fā)作且發(fā)作間期意識不能恢復(fù)。國外對難治性驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)的病死率及其臨床特征均進(jìn)行了詳細(xì)的研究和報道，而中國還缺乏類似的研究報道，因此對難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的病死率，死亡原因及其臨床特征等資料進(jìn)行詳細(xì)的研究，有利于促使人們重視RSE患者的早期診治問題，為降低難治驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的病死率，改善其預(yù)后提供臨床證據(jù)。本文對在華西醫(yī)院住院治療的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者按設(shè)定的方案對其臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)登記，分析其死亡病因及影響因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性研究方法研究2015年1月～2019年12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院的14歲以上的RSE患者。預(yù)先設(shè)定臨床觀察內(nèi)容和監(jiān)測指標(biāo)，采取連續(xù)登記方法建立入院癲癇持續(xù)狀態(tài)患者數(shù)據(jù)庫，患者包括神經(jīng)科入院患者，急診科轉(zhuǎn)入患者和神經(jīng)科ICU患者。對診斷明確的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的人口學(xué)資料、類型，病因，治療，預(yù)后，電生理，影像學(xué)及實驗室指標(biāo)(EEG or VEEG，CT or MRI，電解質(zhì)，血糖等)進(jìn)行詳細(xì)記錄。所有難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者均由兩名以上的經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的神經(jīng)科專科醫(yī)生診斷。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者在發(fā)作后30天內(nèi)死亡，計入死亡人群。這些病例由神經(jīng)內(nèi)科，ICU和急診科醫(yī)師按預(yù)先設(shè)定的方案詳細(xì)記錄后報告到癲癇研究中心，入院后1周由癲癇中心專業(yè)醫(yī)師決定進(jìn)入研究或排除在研究外。納入標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)目前國際通用的2015年由國際抗癲癇聯(lián)盟對難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的新定義[6]：經(jīng)二線抗癲癇藥物治療無效，癲癇仍然持續(xù)發(fā)作，常持續(xù)1小時以上，患者需全身麻醉終止發(fā)作。②根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟2017發(fā)作分類標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作分為全面性強(qiáng)直陣攣驚厥狀態(tài)或局灶性發(fā)作繼發(fā)全面驚厥持續(xù)狀態(tài)[7]。③因兒童與成人難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)在發(fā)病率、病因?qū)W和預(yù)后方面都有很大的區(qū)別[8]，本文僅對年齡>14歲以上的RSE患者進(jìn)行研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)作<1小時。②患者發(fā)作分類不清楚，關(guān)鍵臨床資料不全。③發(fā)作為非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NCSE)的患者。④年齡≤14歲。

1.2 方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者，統(tǒng)計其性別、年齡、教育程度，家庭住址等資料。這些資料由入院手續(xù)的親屬提供并經(jīng)病人或其可靠親屬核實。詳細(xì)記錄RSE發(fā)作臨床表現(xiàn)，癲癇持續(xù)狀態(tài)類型，患者入院后RSE發(fā)作持續(xù)時間，既往癲癇病史等。病因診斷根據(jù)患者的病史，查體，實驗室和影像學(xué)檢查等明確，不能明確病因的歸為隱源性。了解患者是否合并除腦以外其他器官功能障礙的并發(fā)癥?；颊呷朐汉笮须娊赓|(zhì)，血糖，肝功能，腎功能的實驗室檢查，部分患者進(jìn)行血氣分析檢查和腦脊液檢查。對常規(guī)EEG或VEEG檢查結(jié)果進(jìn)行分級：①正常。②輕度/中度異常：背景異?；蛴屑獠ɑ蚣ǜ淖?。③重度異常(背景異常+持續(xù)性尖波、棘波，尖慢波等癇樣放電活動)。CT 或 MRI 影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分級：①未見異常。②有結(jié)構(gòu)異常，但與RSE關(guān)系不大。③有結(jié)構(gòu)異常，很可能RSE有關(guān)。詳細(xì)記錄患者入院后使用的一線AEDs(安定靜脈推注+魯米那肌注)，記錄二線AEDs(咪達(dá)唑侖，丙戊酸靜脈推注)：并記錄甘露醇及呼吸機(jī)使用情況。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征 納入53例驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，男性26例，女性27例，年齡15～67歲，平均(37.5±13.3)歲。其中21例死亡，32例存活，男女比例、年齡、城市或農(nóng)村居住環(huán)境在死亡和存活患者中無明顯差異(P>0.05)。中小學(xué)文化程度在死亡患者中較存活患者有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

表1 53例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡組與存活組人口學(xué)特征比較Table 1 Comparison of the demographics data of dead group and alive group

2.2 死亡病因分析 21例死亡患者詳細(xì)病因構(gòu)成分析顯示導(dǎo)致死亡的前三位病因依次為：顱內(nèi)感染(33.3%)，腦外傷(19%)、中毒(14.3%)。顱內(nèi)感染以病毒性腦膜腦炎為主；腦外傷患者均為嚴(yán)重的顱腦外傷。中毒患者中，海洛因、毒鼠強(qiáng)、酒精中毒各占1例；導(dǎo)致死亡的常見病因還有停用抗癲癇藥，腦血管病，腫瘤和隱源性。死亡患者和存活患者病因構(gòu)成比，見表 2。

表2 53例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡組與存活組病因分析比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of the etiologic factors of dead group and alive group

2.3 死亡特征分析 死亡患者臨床特征分析顯示，既往無癲癇病史者死亡者居多，占死亡患者的85.7%(P<0.05)。入院后難治性癲癇狀態(tài)發(fā)作持續(xù)時間在死亡患者中顯著長于存活患者(P<0.001)。治療中死亡和存活患者均對一線抗癲癇藥物安定及魯米那療效欠佳，且二組之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，而存活患者對二線抗癲癇藥物療效顯著優(yōu)于死亡組(P<0.05)。死亡組患者呼吸機(jī)使用率和多器官衰竭均高于存活組且有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

表3 53例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡組及存活組臨床特征比較Table 3 Comparison of the clinical profiles of death group and survive group in 53 case

2.4 難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者使用一線抗癲癇藥物后腦電圖仍然可見頻繁癇樣放電，見圖1。

圖1 一死亡病例使用一線抗癲癇藥物后其腦電圖仍然可見癇波節(jié)律Figure 1 EEG showing spikes activities of RCSE patient after first line AEDs treatment

3 討論

本研究中，53例難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)成年患者中，病死率為39.6%，與歐美國家報道的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的死亡率差異較大，歐美國家報道的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的死亡率在不同地區(qū)存在較大的差異：美國較早前的一項研究中顯示難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡率僅為3.45%[9]；目前關(guān)于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡率的報道為24%～38%[10-12]；歐洲難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)病死率多為10%左右，歐洲地區(qū)病死率低是因為所有的研究都排除了心功衰竭引起的缺氧性腦病。各個地區(qū)存在差異的原因與地區(qū)人群不同構(gòu)成有關(guān)，也與研究對象不同，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)定義的時間標(biāo)準(zhǔn)、分類標(biāo)準(zhǔn)和病因標(biāo)準(zhǔn)不同而有所區(qū)別[13]。我們研究結(jié)果側(cè)重于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)持續(xù)時間，對抗癲癇藥物的反應(yīng)和臨床結(jié)局，我們的研究結(jié)果提示難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)在發(fā)展中國家中病死率更高。

國外很多研究認(rèn)為老年是死亡重要的決定因素[13-14]，但我們的研究顯示，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的死亡患者的平均年齡以中青年居多。提示難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡年齡構(gòu)成和性別構(gòu)成與其他國際地區(qū)不同，可能與中國的經(jīng)濟(jì)水平和患者受教育程度普遍偏低均是其影響因素。急性癥狀性難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)也是死亡患者重要的決定因素。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者多死于癥狀性癲癇持續(xù)狀態(tài)，僅僅有2%的死亡與SE本身直接相關(guān)。我們的研究中，死亡年齡和性別構(gòu)成與其他地區(qū)不同的最重要的因素可能是急性癥狀性難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的病因與這些地區(qū)不同。歐美國家老年患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)常因心腦血管疾病病因為主，而我們的研究中，死亡者以青年居多，病因以中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦外傷和中毒為主，之后是顱內(nèi)腫瘤，停藥或減量抗癲癇藥物引起，再其后才為腦血管疾病。顱內(nèi)感染占死亡患者的33.3%，以病毒性腦膜腦炎為主，這一結(jié)果可能與發(fā)展中國家中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染發(fā)病率高有關(guān)。國內(nèi)也曾見類似報道[15-16]。

腦外傷致死率占死亡患者19%且多為車禍所致，與交通安全問題有關(guān)。中毒及缺氧占死亡患者14.3%，包括海洛因、毒鼠強(qiáng)，酒精中毒。前兩種藥物為國家禁用藥物，尤其是毒鼠強(qiáng)毒性作用大，不僅競爭性阻斷r-氨基丁酸受體引起癲癇發(fā)作，還容易引起多器官功能衰竭。國際研究認(rèn)為90%的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)繼發(fā)于停藥，酒精和外傷的GCSE預(yù)后較好，與我們的研究結(jié)果不同。本研究中，外傷、停藥和酒精均有致死病例，可能與癲癇患者的文化程度和癲癇教育不夠有關(guān)。RSE患者預(yù)后與其病因及對抗癲癇藥物反應(yīng)相關(guān)，也與患者發(fā)病年齡、發(fā)作類型、發(fā)作持續(xù)時間相關(guān)，短期病死率高[17]。本研究死亡相關(guān)危險因素分析結(jié)果與其他地區(qū)相比較接近[11,18-20]。死亡的危險因素包括呼吸機(jī)使用，多器官衰竭和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)持續(xù)時間長，使用呼吸機(jī)和并發(fā)多器官衰竭的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者致死率極高無特殊性。但我們發(fā)現(xiàn)死亡患者持續(xù)時間顯著高于存活組患者，對二線抗癲癇藥物無反應(yīng)，反映死亡組患者對抗癲癇治療效果差。治療中安定+魯米那是最常應(yīng)用的治療方案，因安定被認(rèn)為起效快但持續(xù)時間短，所以經(jīng)常配合作用時間慢而持久的魯米那使用。但比較安定靜推+魯米那肌注和其他類似治療方案，我們發(fā)現(xiàn)所有難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者對于安定靜推+魯米那肌注治療反應(yīng)性上并無明顯的優(yōu)勢。安定靜脈注射后予魯米那肌注并未得到國際上認(rèn)同，反而可能因魯米那起效慢，作用時間長有可能加重呼吸抑制情況。

腦電圖可為患者難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)預(yù)后和一線抗癲癇藥物的應(yīng)用提供必要參考，減少致死率。遺憾的是，本研究中部分患者因經(jīng)濟(jì)原因使腦電圖檢查缺失，也因此影響了對腦電圖的統(tǒng)計分析。

4 結(jié)論與啟示

難治驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)死亡率高，應(yīng)早期正確的診治以提高患者生存率，改善其預(yù)后。因為條件受限，我們未在難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患病率進(jìn)行流調(diào)學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上對難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的死亡率進(jìn)行調(diào)查。另外，單中心實驗和病例數(shù)受限也是我們研究的局限性。因此，未來尚需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心實驗和人口分布的流調(diào)學(xué)研究。