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    諾氟沙星葡萄糖注射液有關物質(zhì)檢測方法的研究

    2021-06-30 16:43:54榮娜娜劉繼華桂麗華任李玥李志遠
    大理大學學報 2021年6期
    關鍵詞:柱溫諾氟沙星雜質(zhì)

    榮娜娜,劉 屹,劉繼華,桂麗華,任李玥,李志遠*

    (1.云南省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,昆明 650106;2.云南省食品藥品審核查驗中心,昆明 650106)

    諾氟沙星為第三代喹諾酮類藥物,主要作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅳ,通過影響細菌DNA合成從而導致細菌死亡呈現(xiàn)殺菌作用,具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特性,對革蘭氏陽性菌、陰性菌,包括銅綠假單胞菌均有良好的抗菌活性〔1-2〕。臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染〔3-4〕。諾氟沙星葡萄糖注射液為我國獨有劑型,國內(nèi)首研企業(yè)為安徽蚌埠豐原涂山制藥廠。諾氟沙星葡萄糖注射液是2018年國家評價性抽驗品種,為復方制劑,由諾氟沙星和葡萄糖兩種成分組成,其中諾氟沙星作為有效成分,葡萄糖則作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。

    檢索各國藥典發(fā)現(xiàn),《中華人民共和國藥典》2020版(ChP2020)〔5〕、《美國藥典》41版(USP41)〔6〕和《歐洲藥典》9.3版(EP9.3)〔7〕等均未收載諾氟沙星葡萄糖注射液,均只收載諾氟沙星的原料藥質(zhì)量標準〔5-6〕。諾氟沙星葡萄糖注射液的現(xiàn)行標準為國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準WS1-(X-0722)-94Z,在該標準中缺少對有關物質(zhì)的控制。有關物質(zhì)是反映藥品生產(chǎn)工藝水平的重要參數(shù),也是評價藥品質(zhì)量的重要指標,直接關系到注射劑的安全性,所以有必要建立諾氟沙星葡萄糖注射液中有關物質(zhì)的檢測方法,從而對相關雜質(zhì)進行控制。查閱文獻,未見對諾氟沙星葡萄糖注射液有關物質(zhì)及測定方法的報道〔8-9〕。本文采用高效液相色譜梯度洗脫的方法,檢查諾氟沙星葡萄糖注射液有關物質(zhì),該方法能使所有雜質(zhì)完全分離,方法專屬性更強,靈敏度更高。

    1 儀器與試劑

    1.1 儀器 高效液相色譜儀(島津LC-20AD,二極管陣列檢測器);電子天平(賽多利斯BP211D)。

    1.2 試劑 乙腈(色譜純,德國默克公司,批號:JA084830);磷酸(分析純,國藥集團化學試劑有限公司,批號:20200911);三乙胺(分析純,國藥集團化學試劑有限公司,批號:20200612)。

    1.3 對照品 諾氟沙星對照品(中國食品藥品檢定研究院,批號:130550-201206;純度99.5%);諾氟沙星雜質(zhì)A對照品(USP,批號:F000D0);諾氟沙星雜質(zhì)E對照品(USP,批號:F000E0);諾氟沙星雜質(zhì)K對照品(USP,批號:F000G0);諾氟沙星雜質(zhì)H對照品(USP,批號:F000F0)。

    1.4 樣品 諾氟沙星葡萄糖注射液(湖南科倫制藥有限公司;規(guī)格:100 mL∕瓶,諾氟沙星0.2 g、葡萄糖5 g;2018年國家監(jiān)督抽驗樣品);諾氟沙星原料、葡萄糖原料和輔料由湖南科倫制藥有限公司提供。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件 流動相A:0.02 mol∕L磷酸溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)pH至(3.0±0.1))-乙腈(90∶10);流動相B:乙腈,梯度洗脫(0~30 min 100%A;30~35 min,100%→80%A;35~60 min,80%→100%A);色譜柱:SHISEIDO C18柱(MGII,4.6 mm×250 mm,5μm);檢測波長:278 nm;柱溫:40℃;流速:1.0 mL∕min;進樣量:20μL。

    2.2 溶液制備

    2.2.1 系統(tǒng)適應性溶液 精密稱取諾氟沙星雜質(zhì)A、E、K、H對照品各10 mg置于100 mL量瓶中,加乙腈溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取適量,加流動相A定量稀釋成每1 mL中約含10μg的雜質(zhì)品混合溶液。

    2.2.2 供試品溶液 精密量取諾氟沙星葡萄糖注射液15 mL(取約相當于諾氟沙星30 mg)置于200 mL量瓶中,用流動相A定容至刻度。搖勻、濾過即得(0.15 mg∕mL)。

    2.2.3 原料溶液 精密稱取諾氟沙星原料30 mg置于200 mL量瓶中,用流動相A定容至刻度。搖勻、濾過即得(0.15 mg∕mL)。

    2.2.4 對照品溶液 取諾氟沙星對照品適量,精密稱定,加流動相A溶解并定量稀釋制成每1 mL中含諾氟沙星10μg的溶液作為對照品溶液。

    2.2.5 空白對照溶液 根據(jù)廠家提供的輔料種類和處方比例配制空白混合輔料,混勻后按供試品溶液所需稱樣量取樣,按“2.2.2”項下供試品溶液同法處理配制即得。

    2.3 專屬性試驗 取系統(tǒng)適用性溶液、供試品溶液、原料溶液、對照品溶液和空白對照溶液按“2.1”項下色譜條件進樣,系統(tǒng)適用性溶液中諾氟沙星雜質(zhì)A、E、K、H的分離度良好,供試品中各雜質(zhì)峰之間,雜質(zhì)峰和主峰之間分離度良好,色譜圖見圖1。

    圖1 色譜圖

    2.4 線性關系考察 精密稱取諾氟沙星及其雜質(zhì)A、E、K、H對照品適量,加入0.1 mol∕L的鹽酸溶液2 mL溶解,并用流動相A稀釋制成系列濃度梯度的溶液,按“2.1”項下的色譜條件進行測定,以濃度(X)為橫坐標,峰面積(Y)為縱坐標,得線性回歸方程:諾氟沙星線性方程Y=18 519X+3 660,r=0.999 7(n=6);雜質(zhì)A線性方程Y=20 241X+1 037,r=0.999 7(n=6);雜質(zhì)E線性方程Y=24 617X+3 366,r=0.999 7(n=6);雜質(zhì)K線性方程Y=19 177X+1 021,r=0.999 7(n=6);雜質(zhì)H線性方程Y=172 189X+2 209,r=0.999 7(n=6)。結(jié)果表明,諾氟沙星、雜質(zhì)A、E、K、H在3.018~603.590μg∕mL范圍內(nèi),峰面積與濃度呈良好線性關系。

    2.5 檢測限和定量限 在“2.1”項下色譜條件下,以信噪比S∕N=3為指標,計算最低檢測限,以信噪比S∕N=10為指標,計算定量限。結(jié)果:諾氟沙星及其雜質(zhì)A、E、K、H檢測限分別為20.0、19.2、16.4、14.7和11.6 ng,定量限分別為0.010、0.097、0.029、0.032和0.022μg。

    2.6 破壞性試驗 取經(jīng)酸破壞(1 mol∕L鹽酸溶液放置24 h)、堿破壞(1 mol∕L氫氧化鈉溶液放置24 h)的樣品,分別中和至中性后的樣品,氧化破壞(30%過氧化氫浸潤24 h)的樣品,紫外光破壞(紫外光照射24 h)的樣品按照“2.1”項下的方法進行試驗,色譜圖見圖2。

    圖2 破壞性試驗色譜圖

    酸破壞、堿破壞和氧化破壞對樣品的穩(wěn)定性影響較小,紫外光破壞后雜質(zhì)(相對保留時間(RRt)=0.75)有明顯增大的趨勢。在各破壞條件下雜質(zhì)峰之間及雜質(zhì)峰與主峰之間分離度良好,諾氟沙星的主成分及各降解雜質(zhì)均能有效分離。

    2.7 重復性試驗 按“2.1”項下的色譜條件,用線性關系考察試驗的對照品溶液,重復進樣6次,峰面積的RSD為0.47%(n=6)。取同一批樣品6份,按“2.2.2”項下方法制成供試品溶液,按“2.1”項下色譜條件進樣測定,總雜質(zhì)的RSD為1.6%(n=6),表明分析方法重復性良好。

    2.8 穩(wěn)定性試驗 按“2.1”項下色譜條件,取供試品溶液,分別于0、1、2、4、6、24 h進樣分析,諾氟沙星峰面積RSD為1.2%(n=6),雜質(zhì)K、最大單雜質(zhì)及總雜質(zhì)的峰面積RSD分別為0.1%、0.6%和1.2%,未有新雜質(zhì)引入,表明樣品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.9 樣品測定 按“2.1”項下色譜條件,對2018年國家評價性抽驗的1個企業(yè)15批樣品及企業(yè)提供的1批原料中有關物質(zhì)進行檢測,從圖1可知,諾氟沙星葡萄糖注射液雜質(zhì)較少,雜質(zhì)譜主要集中為RRt 0.18、0.31、0.51、0.59和0.67的5個雜質(zhì),其中RRt=0.18的雜質(zhì)為5-羥甲基糠醛,由主藥葡萄糖降解產(chǎn)生;RRt=0.67的雜質(zhì)為雜質(zhì)K;樣品和原料中均未檢出雜質(zhì)A、H、E。樣品中單個最大雜質(zhì)的平均含量為0.08%~0.10%,總雜質(zhì)的平均含量為0.20%,雜質(zhì)K的含量為0.05%;原料中單個雜質(zhì)的含量為0.06%,總雜質(zhì)的含量為0.20%;雜質(zhì)K的含量為0.05%。原料和樣品中雜質(zhì)K的含量一樣,說明雜質(zhì)K由原料帶入,提示相關生產(chǎn)企業(yè)應關注對雜質(zhì)K的控制。

    3 討論

    3.1 流動相的優(yōu)化 在前期研究中,參考了ChP2020、USP41和EP9.3中諾氟沙星原料有關物質(zhì)的檢測方法,其中USP41和EP9.3的檢測方法相同。ChP2020中只對雜質(zhì)A進行了控制,未對雜質(zhì)E、H、K進行控制,采用該方法測定,雜質(zhì)E和諾氟沙星主峰不能分離,雜質(zhì)K和本品中紫外光破壞的降解雜質(zhì)(RRt=0.75)的峰不能分離。USP41版中的方法對雜質(zhì)A、E、H、K均進行控制,但使用的色譜柱較為特殊,在USP41中標注的型號為L60,是在多孔硅膠表面進行共價修飾棕櫚酰胺-丙基的C18柱。選用國內(nèi)生產(chǎn)填料工藝接近的色譜柱,采用USP41的方法進行測定后,雜質(zhì)E和雜質(zhì)A的分離度不能滿足要求,該法對諾氟沙星葡萄糖注射液的雜質(zhì)檢出率較低,僅能檢出2個雜質(zhì),色譜圖2中的RRt為0.51、0.59和0.67的色譜峰表現(xiàn)為一個峰。本研究采用國內(nèi)較常見的C18柱,對ChP2020中的流動相進行優(yōu)化,選擇磷酸溶液-乙腈系統(tǒng)按不同比例進行梯度洗脫,雜質(zhì)A、E、H、K和本品中各降解雜質(zhì)峰均能有效分離。在流動相中磷酸溶液濃度分別選擇了0.01、0.02、0.05 mol∕L的3個濃度進行試驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn)濃度為0.02 mol∕L時目標物質(zhì)分離效果最好,出峰穩(wěn)定且峰形尖銳,故選擇磷酸溶液濃度為0.02 mol∕L。

    3.2 檢測波長的選擇 采用二極管陣列檢測器對諾氟沙星、葡萄糖和雜質(zhì)峰在200~400 nm波長范圍進行光譜掃描,諾氟沙星峰在波長278 nm處有最大吸收,最大單個雜質(zhì)的最大吸收波長在278 nm,雖雜質(zhì)A的最大吸收在262 nm,但在278 nm處也有吸收,同時由于其他破壞雜質(zhì)含量過低無法通過掃描獲得紫外吸收光譜以確定最大吸收波長,故根據(jù)諾氟沙星和最大雜質(zhì)的紫外吸收特征選擇278 nm作為檢測波長。

    3.3 柱溫的考察 USP41中的測定方法柱溫要求為60℃,這個溫度是國內(nèi)較多數(shù)C18柱使用的極限溫度,在這個溫度下使用,色譜柱填料容易塌陷,導致色譜柱的使用壽命較短。ChP2020中的方法未對柱溫進行要求。考察30、40、50℃時,各雜質(zhì)之間以及雜質(zhì)和主峰之間的分離度:柱溫為30℃時,雖然各雜質(zhì)峰分離較好,但柱壓較高;柱溫為50℃時,雜質(zhì)A和雜質(zhì)H峰分離度不能滿足要求;柱溫為40℃時,柱壓和各峰之間的分離度均良好,所以柱溫選擇40℃。

    4 結(jié)論

    本研究為諾氟沙星葡萄糖注射液提供了一種高效的有關物質(zhì)測定方法,所建立方法專屬性良好,空白輔料均不干擾測定,專屬性強、靈敏度高,能有效分離諾氟沙星葡萄糖注射液的主成分及各種降解雜質(zhì)。測定的方法和結(jié)果對有關生產(chǎn)企業(yè)加強原料、輔料質(zhì)量控制、改進工藝并通過穩(wěn)定性試驗考察制定更加合理的貯藏條件和有效期具有較強的指導意義。

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