富馬酸貝達(dá)喹啉片治療耐多藥肺結(jié)核的療效觀察

任娜 胡善雷 劉金瑾 陳裕

耐多藥肺結(jié)核(multi-drug resistant tuberculo-sis,MDR-TB)一直是全球結(jié)核病控制工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)[1]。WHO于2018年發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2017年全球新發(fā)MDR-TB患者46萬(wàn)例，其中19萬(wàn)例死于MDR-TB，2015年納入治療的MDR-TB患者占總死亡率的15%[2]。而我國(guó)作為MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，每年新發(fā)MDR-TB患者約5.7萬(wàn)例，全球基金MDR-TB控制項(xiàng)目地區(qū)納入治療的MDR-TB患者轉(zhuǎn)歸中，死亡率占8.42%[3]。富馬酸貝達(dá)喹啉片屬新型二芳基喹啉類(lèi)抗分枝桿菌藥物，其主要通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶質(zhì)子泵的活性來(lái)影響三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)合成而發(fā)揮抗菌、殺菌作用[4]。體外研究證實(shí)其對(duì)結(jié)核分枝桿菌敏感菌株及耐藥菌株具同等的殺菌活性，對(duì)休眠菌也能發(fā)揮良好的滅菌作用[5]。臨床試驗(yàn)也證實(shí)富馬酸貝達(dá)喹啉片對(duì)人體安全性、耐受性良好[6]。富馬酸貝達(dá)喹啉片在我國(guó)于2016年被批準(zhǔn)上市，但現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)關(guān)于富馬酸貝達(dá)喹啉片臨床研究相對(duì)少見(jiàn)。鑒于此，本研究采集資料著重分析富馬酸貝達(dá)喹啉片治療耐多藥肺結(jié)核的療效，以期為MDR-TB的臨床治療提供試驗(yàn)依據(jù)，具體報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

研究對(duì)象為本院自2017年12月～2019年6月收治的MDR-TB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MDR-TB診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡≥18周歲；③試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)留取痰液送檢證實(shí)為MDR-TB；④符合富馬酸貝達(dá)喹啉片適應(yīng)證，無(wú)富馬酸貝達(dá)喹啉片相關(guān)禁忌證[8]；⑤無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)的心臟合并癥病史，未出現(xiàn)過(guò)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素；⑥知曉研究?jī)?nèi)容，并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往對(duì)富馬酸貝達(dá)喹啉片有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)的受試者；②需藥物治療的心律失常者或QT間期延長(zhǎng)>450 ms；③免疫系統(tǒng)缺陷者、血液系統(tǒng)疾病者；④合并心、腦、肝、腎等重要器官功能障礙者；⑤過(guò)敏體質(zhì)；⑥合并肺外結(jié)核者；⑦HⅣ陽(yáng)性或病毒性肝炎。按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選取60例作為本次研究對(duì)象，其中男36例，女24例，年齡18～69歲。按隨機(jī)數(shù)字表法均分觀察組與對(duì)照組，每組30例。研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

二、實(shí)驗(yàn)方法

對(duì)照組患者均嚴(yán)格參照結(jié)核菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)接受規(guī)范抗結(jié)核治療，治療方案參照中國(guó)防癆協(xié)會(huì)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》中制定的多耐藥結(jié)合化療方案，總療程24個(gè)月，其中強(qiáng)化期6個(gè)月，強(qiáng)化治療方案為6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS，E)-Cs(PAS，E)-Z；鞏固期18個(gè)月，鞏固期治療方案為18Lfx(Mfx)-Pto(PAS，E)-Cs(PAS，E)；若強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)痰菌仍未轉(zhuǎn)陰則將強(qiáng)化期延長(zhǎng)至8個(gè)月，并相應(yīng)縮短鞏固期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合富馬酸貝達(dá)喹啉片(Tibotec公司，批號(hào)362247/362248)；在抗結(jié)核治療開(kāi)始后2周，以400mg/次、1次/d劑量，接受富馬酸貝達(dá)喹啉片；在隨后22周將劑量調(diào)整為200mg/次，3次/周，兩次用藥至少間隔48h，治療24周后停止使用富馬酸貝達(dá)喹啉片；富馬酸貝達(dá)喹啉片需與食物同服，囑患者清淡飲食。兩組均治療24周，并按研究要求接受定期跟蹤隨訪。

三、觀察指標(biāo)

1 基本情況

查閱電子病歷，統(tǒng)計(jì)兩組一般治療，包括性別、年齡、病程、初治/復(fù)治肺結(jié)核比例、受累肺野數(shù)、合并空洞及空洞受累肺野、合并癥及耐藥類(lèi)型等。

2 兩組痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、涂片轉(zhuǎn)陰情況及轉(zhuǎn)陰時(shí)間

分別于治療后4周、8周、12周、24周時(shí)接受痰涂片及痰結(jié)核菌培養(yǎng)，若痰涂片或痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰性則在次月再次接受痰涂片或痰結(jié)核菌培養(yǎng)，連續(xù)兩個(gè)月行痰涂片或痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰性且不再?gòu)?fù)陽(yáng)，則可定義為陰轉(zhuǎn)；同時(shí)統(tǒng)計(jì)痰涂片或痰結(jié)核菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

3 病灶空洞、閉合情況

分別于治療前、治療24周后應(yīng)用X線片、CT評(píng)價(jià)肺部空洞、病灶吸收情況，參照治療前空洞，將治療后空洞變化情況分以下4種：閉合(空洞消失)、縮小(空洞縮小50%及以上)、無(wú)變化(空洞縮小或增大比例不足50%)、增大(空洞增大≥50%)；吸收情況分以下4種：顯著吸收(病灶吸收≥50%)、吸收(病型吸收<50%)、不變(病灶無(wú)明顯變化)、惡化(病灶增大或播散)。

4 治療轉(zhuǎn)歸

參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》將轉(zhuǎn)歸分治愈(痰菌培養(yǎng)及痰涂片轉(zhuǎn)陰，病灶顯著吸收、空洞消失)、完成治療(完成治療周期，痰菌培養(yǎng)及痰涂片轉(zhuǎn)陰，病灶有吸收、空洞縮小，但未達(dá)治愈標(biāo)準(zhǔn))、失敗(痰菌培養(yǎng)及痰涂片陽(yáng)性，病灶不變或增大、播撒，空洞無(wú)變化或增大)三個(gè)等級(jí)，并統(tǒng)計(jì)治療期間死亡、失訪情況。

5 不良反應(yīng)

兩組治療后第2周、12周、24周時(shí)定期接受肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等檢查，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)低血鉀、高尿酸血癥、胃腸道不良反應(yīng)、QT間期延長(zhǎng)等發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件(severe adverse event,SAE)發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者基本情況

兩組性別、年齡、病程、初治/復(fù)治肺結(jié)核比例、受累肺野數(shù)、合并空洞及空洞受累肺野、合并癥及耐藥類(lèi)型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者基本情況例(%)]

二、 痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、涂片轉(zhuǎn)陰情況及轉(zhuǎn)陰時(shí)間分析

觀察組痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、涂片轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且觀察組痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間均較對(duì)照組短(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、涂片轉(zhuǎn)陰情況及轉(zhuǎn)陰時(shí)間分析例(%)]

三、 病灶情況分析

觀察組病灶空洞閉合率(63.33%)、顯著吸收率(50.00%)高于對(duì)照組(36.67%、23.33%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.808、4.593，P=0.028、0.032)(見(jiàn)表3)。

表3 病灶情況分析[例(%)]

四、 治療轉(zhuǎn)歸分析

兩組治療期間未見(jiàn)失訪、死亡等脫落病例，但觀察組治愈率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 治療轉(zhuǎn)歸分析[例(%)]

五、不良反應(yīng)分析

兩組均未見(jiàn)SAE發(fā)生，不良反應(yīng)主要以低鉀血癥(血清鉀分別為3.2mmol/L、3.4mmol/L)、高尿酸血癥、白細(xì)胞減少、肺部感染、QT間期延長(zhǎng)、胃腸道反應(yīng)常見(jiàn)，但均為輕度，患者自述可耐受，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，順利完成治療周期，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表5)。

表5 不良反應(yīng)分析[例(%)]

討 論

我國(guó)是世界結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，MDR-TB患者約占全球總數(shù)的25%[9]。MDR-TB的低治愈率、高病死率也使其成文威脅人類(lèi)生命健康的巨大威脅。受異煙肼、利福平耐藥的影響，MDR-TB多使用二級(jí)抗結(jié)核藥物治療，此類(lèi)藥物不僅治療效果相對(duì)更差、不良反應(yīng)多，且需強(qiáng)化治療6～8個(gè)月，部分患者總療程長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月[10]。但隨著二線注射藥物、氟喹諾酮類(lèi)藥物在MDR-TB中的大量應(yīng)用，更嚴(yán)重的耐藥形式也隨之出現(xiàn)，可供此類(lèi)患者選擇的藥物范圍也愈漸變窄，甚至無(wú)藥可用[11]。因此，基于當(dāng)前MDR-TB全球流行現(xiàn)狀，急需安全性良好，且不受對(duì)當(dāng)前抗結(jié)核藥物已經(jīng)耐藥的結(jié)核分枝桿菌菌株交叉耐藥性影響的新型抗結(jié)核藥物。富馬酸貝達(dá)喹啉片可特異性結(jié)合至分枝桿菌的ATP合成酶，耗竭ATP而發(fā)揮新型抗結(jié)核機(jī)制[11-12]。而在體外條件下，富馬酸貝達(dá)喹啉片可強(qiáng)效抑制藥物敏感性及耐藥性結(jié)核分枝桿菌分離株，對(duì)非復(fù)制結(jié)核桿菌也能發(fā)揮殺菌作用[13]。2012年12月富馬酸貝達(dá)喹啉片經(jīng)美國(guó)FDA審批上市，一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂試驗(yàn)(TMC207-C209;NCT00910871)的報(bào)道也證實(shí)了貝他喹的安全性和有效性[14]。而在我國(guó)則于2016年經(jīng)中國(guó)國(guó)家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)可作為成人結(jié)核病聯(lián)合治療的一部分，但受新藥安全性影響，尤其是富馬酸貝達(dá)喹啉片半衰期長(zhǎng)，可能引起QT間期延長(zhǎng)等不良反應(yīng)，因此富馬酸貝達(dá)喹啉片在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用仍需大量研究持續(xù)補(bǔ)充及完善。

本研究就顯示，基于兩組性別、年齡、病程、初治/復(fù)治肺結(jié)核比例、受累肺野數(shù)、合并空洞及空洞受累肺野、合并癥及耐藥類(lèi)型均衡可比的基礎(chǔ)上，觀察組痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、涂片轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組，且痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間均較對(duì)照組短。提示在規(guī)范抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上聯(lián)合富馬酸貝達(dá)喹啉片可進(jìn)一步提升MDR-TB轉(zhuǎn)陰率，并縮短痰菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、涂片轉(zhuǎn)陰時(shí)間。且觀察組病灶空洞閉合率、顯著吸收率高于對(duì)照組，病灶吸收不變比例，顯著低于對(duì)照組；提示聯(lián)合富馬酸貝達(dá)喹啉片在改善病灶上也同樣存在顯著優(yōu)勢(shì)。而在治療轉(zhuǎn)歸上，觀察組治愈率顯著高于對(duì)照組，治愈率與TMC207-C208[15]第二階段研究的78.8(52/66)接近，這也進(jìn)一步印證了富馬酸貝達(dá)喹啉片聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核方案治療MDR-TB的臨床優(yōu)勢(shì)。另Cohen等[16]報(bào)道，富馬酸貝達(dá)喹啉片可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高及QT間期延長(zhǎng)發(fā)生，其中嚴(yán)重的QT延長(zhǎng)也是富馬酸貝達(dá)喹啉片中斷治療的原因之一。而本研究中未見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高病例，QT間期延長(zhǎng)發(fā)生率為13.33%，但經(jīng)重復(fù)心電圖確定QTc<500 ms，未中斷治療。且兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，富馬酸貝達(dá)喹啉片的應(yīng)用雖存在一定QTc延長(zhǎng)、轉(zhuǎn)氨酶升高等風(fēng)險(xiǎn)，但并未顯著增加治療不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。一向來(lái)自美國(guó)的中期分析隊(duì)列研究Guglielmetti等[17]研究也指出，富馬酸貝達(dá)喹啉片雖具有普遍的QT間期延長(zhǎng)現(xiàn)象，但患者總體耐受性良好。

綜上所述，富馬酸貝達(dá)喹啉片治療耐多藥肺結(jié)核療效確切，且與常規(guī)抗結(jié)核方案比較，雖有一定QT間期延長(zhǎng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并未顯著增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。但本研究也存在一定局限性，研究樣本量?jī)H滿足最低統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，樣本量較小，受樣本量小影響，未能進(jìn)一步對(duì)治療失敗患者的相關(guān)情況進(jìn)行分析，以期在下階段采集更豐富樣本量后探究經(jīng)富馬酸貝達(dá)喹啉片治療耐多藥肺結(jié)核后治療失敗的影響因素，以期為本病的臨床治療提供更豐富、全面的參考依據(jù)。