Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良患者長(zhǎng)期服用激素對(duì)白內(nèi)障和眼壓的影響

趙 爽，陳阿楠，王少霞，陳新宇，張 淑，趙 杰，吳士文

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy，DMD)是一種X連鎖隱性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，新生活產(chǎn)男嬰發(fā)病率為1/5000～1/3500[1]。該病由編碼抗肌萎縮蛋白的DMD基因突變所致，抗肌萎縮蛋白缺乏影響肌膜的完整性和穩(wěn)定性，導(dǎo)致肌纖維壞死、再生，肌肉組織纖維化、脂肪化[2]。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性肌肉無(wú)力，大多在20歲左右因呼吸和心臟衰竭而死亡。

目前，對(duì)DMD的治療主要以激素及對(duì)癥支持治療為主，其中激素是國(guó)際DMD標(biāo)準(zhǔn)治療中最主要的推薦藥物[3,4]。激素可改善運(yùn)動(dòng)功能，延緩喪失獨(dú)立行走能力，有效改善心肺功能，降低脊柱側(cè)凸風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存時(shí)間[5,6]。然而長(zhǎng)時(shí)間使用激素，所帶來(lái)的不良反應(yīng)，也嚴(yán)重影響著激素的使用率。激素治療的常見不良反應(yīng)，既往已有較多的研究報(bào)道，近年來(lái)激素對(duì)DMD兒童眼睛的影響受到越來(lái)越多的重視，然而國(guó)內(nèi)這方面未見報(bào)道。本研究旨在探討長(zhǎng)期服用激素對(duì)DMD患者白內(nèi)障及眼壓的影響，以及可能誘發(fā)白內(nèi)障和高眼壓的相關(guān)影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 連續(xù)性收集2018-08至2020-12就診于解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科DMD多學(xué)科聯(lián)合門診，具有詳細(xì)眼科檢查資料的DMD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診DMD，且年齡>4歲，符合全身應(yīng)用激素治療的條件；(2)既往無(wú)弱視、白內(nèi)障、青光眼等眼科疾病的病史及家族史；(3)接受激素治療者，激素均為每日口服，強(qiáng)的松劑量為每天0.3～0.75 mg/kg，地夫可特為每天0.9 mg/kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組患者1年之內(nèi)未更換激素種類，且就診前3個(gè)月激素?zé)o停藥超過3 d的記錄。

1.2 方法

1.2.1 高眼壓和白內(nèi)障的診斷依據(jù) 高眼壓診斷依據(jù)：(1)眼壓>21 mmHg；(2)入組前排除原發(fā)性青光眼；(3)排除其他原因引發(fā)的繼發(fā)性開角型青光眼；(4)除外角膜厚度因素所致的高眼壓；(5)排除因不配合檢查，造成的高眼壓。白內(nèi)障診斷依據(jù)：(1)散瞳后，裂隙燈下可見晶狀體混濁(小點(diǎn)狀、空泡狀、條索狀)且符合白內(nèi)障診斷(依據(jù)2017版《眼科臨床指南》標(biāo)準(zhǔn))；(2)排除引起晶狀體混濁的其他眼內(nèi)疾病。

1.2.2 分組 入組的158例患者根據(jù)長(zhǎng)期是否服用激素，分為非激素組(n=31)和激素組(n=103)，24例患者因服用激素時(shí)間小于6個(gè)月未納入本次研究。激素組按照服用激素種類不同，分為地夫可特組(n=11)和潑尼松組(n=92)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料 收集患者一般資料，包括年齡、性別、體重、身高、BMI、基因突變是否累及DP260及DP71及用藥情況(開始服藥時(shí)間、藥物種類、持續(xù)服藥時(shí)間)。

1.3.2 眼部臨床資料 眼科檢查均由眼科?？漆t(yī)師執(zhí)行和出具診斷，使用非接觸眼壓計(jì)(NT-530P NIDEK)、免散瞳眼底照相機(jī)(CANON)、裂隙燈顯微鏡(TOPCON)、5 m距離標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表、電腦自動(dòng)驗(yàn)光儀(KR-8800 TOPCON)，觀察并記錄雙眼眼壓值、杯盤比(c/d)、晶狀體變化情況、晶狀體混濁部位。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 最終納入分析患者134 例，均為男性，年齡4～15歲，平均(8.9±2.4)歲。其中，激素組年齡大于非激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在dystrophin亞型DP71、DP260的累及上無(wú)差異。激素組BMI顯著高于非激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。強(qiáng)的松組與地夫可特組平均年齡分別為(9.52±2.23)歲和(8.54±2.50)歲，BMI分別為(20.16±3.88)kg/m2和(18.78±3.24)kg/m2,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間在DP260、DP71累及上亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 兩組Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)患者一般情況比較 (n;%)

2.2 晶狀體及眼壓變化 非激素組中，未發(fā)現(xiàn)晶狀體混濁病例，眼壓增高1例。激素組中，發(fā)生白內(nèi)障13例(12.6%)，其中雙眼2例(15.4%)，單眼11例(84.6%)；發(fā)生高眼壓24例(23.3%)，其中雙眼13例(54.2%)，單眼11例(45.8%)，高眼壓最高為34 mmHg。激素組高眼壓與白內(nèi)障發(fā)生率均高于非激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.1 高眼壓和白內(nèi)障發(fā)病與激素服用時(shí)間的關(guān)系 激素組的服藥時(shí)間為6～98個(gè)月，平均服藥時(shí)長(zhǎng)(32.09±19.65)個(gè)月；發(fā)現(xiàn)高眼壓時(shí)，平均服用激素時(shí)間(25.17±14.81)個(gè)月，發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障時(shí)，平均服用激素時(shí)間(49.69±27.11)個(gè)月。高眼壓和白內(nèi)障的患病總數(shù)隨著服用激素的時(shí)間延長(zhǎng)而增多。相對(duì)而言，高眼壓比白內(nèi)障發(fā)生更早。在本組資料中，高眼壓最早出現(xiàn)在服用激素6個(gè)月的時(shí)候，隨后病例總數(shù)一直快速增多。而白內(nèi)障最早發(fā)生在服用激素19個(gè)月，在19～34個(gè)月病例總數(shù)快速增加，之后增加相對(duì)放緩(圖1)。

圖1 Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)患者高眼壓與白內(nèi)障發(fā)生總數(shù)隨服藥時(shí)間(月)變化趨勢(shì)

2.2.2 高眼壓和白內(nèi)障發(fā)病與激素類別的關(guān)系 地夫可特治療的患者白內(nèi)障發(fā)生率為27.3%(3/11)，高眼壓發(fā)生率為27.3%(3/11)；接受潑尼松治療的患者白內(nèi)障發(fā)生率為10.9%(10/92)，高眼壓發(fā)生率為22.8%(21/92)。與潑尼松組相比，地夫可特組激素性白內(nèi)障發(fā)生率顯著增高(P<0.05)，兩組間在高眼壓無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中，發(fā)生的白內(nèi)障均為晶狀體后囊下局限性混濁，裂隙燈下可見明顯改變(圖2)。

2.3 發(fā)生白內(nèi)障或高眼壓的多因素分析 通過Logistic回歸分析年齡、激素種類、服用激素時(shí)間、基因類型(是否累及DP260/DP71)及BMI與白內(nèi)障及高眼壓是否相關(guān)。結(jié)果表明：白內(nèi)障發(fā)生與激素的種類和服用激素時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，而與年齡、BMI、是否累及Dp260/Dp71無(wú)關(guān)。高眼壓與年齡、服藥時(shí)間、服用激素種類、BMI、是否累及Dp260/Dp71均無(wú)關(guān)(表3)。

3 討 論

自1989年Drachman等[7]首先推薦激素治療DMD以來(lái)，目前糖皮質(zhì)激素已成為DMD的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但是長(zhǎng)期使用激素的不良反應(yīng)不容小覷。除了常見的肥胖、骨質(zhì)疏松、身材矮小等之外，近年來(lái)眼科的不良反應(yīng)，特別是白內(nèi)障可導(dǎo)致失明，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，臨床應(yīng)該給予高度的重視。

3.1 激素對(duì)晶體及眼壓的影響 既往大量研究已經(jīng)證實(shí)，激素可引起眼壓升高及晶體混濁[3,8-10]。激素造成的眼壓增高機(jī)制,有研究認(rèn)為是細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)在小梁網(wǎng)內(nèi)積聚而增加房水流出阻力所致[11]，也有研究表明與基因遺傳相關(guān)，特別可能與GPR158和HCG22基因的多態(tài)性有關(guān)[12-14]。目前認(rèn)為真正可能的機(jī)制是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的晶狀體上皮細(xì)胞以及其他眼內(nèi)或全身細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生改變，各種細(xì)胞因子相互作用所致[15]。

對(duì)于激素所致的眼壓增高的發(fā)生率，既往報(bào)道不完全一致。Behbehani等[16]報(bào)道一組中東哮喘兒童，間斷使用吸入性激素時(shí)間1～3年，沒有發(fā)生激素性白內(nèi)障及高眼壓。Rice等[17]在對(duì)一組以白種人為主的514例激素治療的DMD觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，只有1例(1.1%)在使用激素時(shí)出現(xiàn)眼壓升高。而日本的一項(xiàng)研究，45例腎病兒童患者長(zhǎng)期接受激素治療，其中9例(20%)在治療期間眼壓高于22 mmHg[18]，皮質(zhì)類固醇治療的總劑量和持續(xù)時(shí)間與眼壓升高無(wú)關(guān)。同樣，韓國(guó)Lee 等[19]報(bào)道，在一組長(zhǎng)期使用激素的兒童腎小球腎炎患兒中，39%出現(xiàn)眼壓升高，研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，特定兒童中，即使僅短期使用也出現(xiàn)眼壓升高，有些兒童盡管長(zhǎng)期使用也不出現(xiàn)眼壓升高。本研究中，出現(xiàn)激素性高眼壓高達(dá)23.3%，與同屬于亞洲日本、韓國(guó)的數(shù)據(jù)相一致，與白種人及中東人存在很大差異，這可能與前述的激素引起眼壓增高與基因遺傳易感性有關(guān)[14]，當(dāng)然還有可能與給藥方式及給藥劑量有關(guān)，需要今后去深入研究。

對(duì)于激素引起白內(nèi)障的發(fā)生率，總體報(bào)道相一致。Rice等[17]在對(duì)一組以白種人為主的DMD激素治療的觀察研究中發(fā)現(xiàn)，接受地夫可特治療的患者白內(nèi)障患病率為25.1%，而使用強(qiáng)的松的患者白內(nèi)障患病率為12.6%，有7例(1.4%)需要進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)。這與我們研究完全一致，服用地夫可特者白內(nèi)障發(fā)生率為27.3%，服用潑尼松的患者白內(nèi)障發(fā)生率10.9%，1例已進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)治療(1.0%)。前面提到的韓國(guó)和日本的兩個(gè)長(zhǎng)期接受激素治療的兒童性研究中，白內(nèi)障的發(fā)生率分別為31%和33.3%[18-19]。遺憾的是上述兩項(xiàng)研究沒有對(duì)激素種類進(jìn)行比較，日本的這項(xiàng)研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇治療的總劑量和持續(xù)時(shí)間與白內(nèi)障形成有關(guān)，但與眼壓升高無(wú)關(guān)，這一結(jié)果在我們的高眼壓/白內(nèi)障的多因素回歸中，同樣得到了證明。

3.2 激素的種類與白內(nèi)障及眼壓增高的關(guān)系 近年來(lái)對(duì)于DMD治療，激素的選擇一直是臨床及研究的焦點(diǎn)。雖然激素治療DMD的有效性得到肯定，但其不良反應(yīng)一直制約著它的使用。強(qiáng)的松等激素的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為體重增加、骨質(zhì)疏松、身材矮小、毛發(fā)異常、青春期延遲、精神心理影響等[20-22]。近年來(lái)地夫可特，由于其增加體重的不良反應(yīng)較小，而且其治療DMD改善運(yùn)動(dòng)功能優(yōu)于強(qiáng)的松，引起大家廣泛關(guān)注與應(yīng)用[23-25]。國(guó)內(nèi)雖然沒有批準(zhǔn)上市，但是仍有部分患者通過各種渠道購(gòu)買使用。地夫可特對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能的改善，減少體重增加得到肯定，但是研究也表明其與普通激素相比，增加白內(nèi)障和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[23-25]。 最新的研究表明，新出現(xiàn)的溫和激素Vamorolone，有常規(guī)激素同樣的治療作用，但少有激素的不良反應(yīng)[26]。目前這個(gè)藥物仍在三期臨床試驗(yàn)中，值得期待。

在我們的研究中，也得出了相似的結(jié)果，同時(shí)本研究也證實(shí)地夫可特組與強(qiáng)的松組相比，顯著增高白內(nèi)障的發(fā)病率，而在高眼壓方面，兩組之間沒有顯著差異。在肥胖方面，地夫可特組的患者BMI低于強(qiáng)的松組，但沒有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與地夫可特組樣本量太少有關(guān)。體重的控制對(duì)于DMD的治療尤為重要，體重增加可直接加速患者的運(yùn)動(dòng)功能下降。

3.3 DMD基因亞型與高眼壓及白內(nèi)障 DMD位于X染色體，具有79個(gè)外顯子，是迄今為止已知的最大的基因。其有7種基因啟動(dòng)子和選擇性剪接異構(gòu)體，分別轉(zhuǎn)錄并翻譯出7種抗肌萎縮蛋白亞型，DP427c、DP427m、 DP427p、DP260、DP140、DP116、DP71。目前研究表明DP260與DP71更多在視網(wǎng)膜表達(dá)，與視力異常相關(guān)。早期有研究表明位于基因遠(yuǎn)端突變的DMD/BMD患者，易出現(xiàn)異常暗適應(yīng)視網(wǎng)膜電圖(ERGs)[27]。后來(lái)Costa等[28]發(fā)現(xiàn)，基因遠(yuǎn)端更多累及DP260與DP71，更容易出現(xiàn)視異常，DMD外顯子30下游缺失患者易出現(xiàn)紅綠色色覺識(shí)別缺陷。缺失Dp71小鼠ERGs異常，通過基因治療，恢復(fù)DP71，可以改變ERGs的異常[29]。既往的小鼠研究中，表明DMD基因與白內(nèi)障可能存在一定的相關(guān)性[30,31]，但在后期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人體的研究中均未得到證實(shí)。在本研究的多因素回歸分析中，也未發(fā)現(xiàn)Dp260、Dp71與白內(nèi)障及高眼壓相關(guān)。當(dāng)然，由于目前的樣本量較小，希望后期有更大樣本的研究來(lái)證實(shí)。

DMD在激素治療過程中，有較高的白內(nèi)障及高眼壓發(fā)生率。本研究結(jié)果提示，白內(nèi)障的發(fā)生與激素的種類和服用時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，而與年齡、BMI、是否累及基因Dp260/Dp71無(wú)關(guān)。本研究中服用地夫可特患者的白內(nèi)障發(fā)生率高于服用潑尼松的患者，但由于本研究服用地夫可特的患者人數(shù)較少，存在一定的局限性，未來(lái)有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的研究。建議DMD患者定期眼壓監(jiān)測(cè)及晶狀體檢查，及時(shí)處理眼科并發(fā)癥。