胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛效果及其對免疫功能的影響

武淑芳，張美峰，寧新宇

肺癌是全世界最常見的癌癥相關(guān)死亡原因[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)，免疫與肺癌的發(fā)生和發(fā)展有密切的聯(lián)系[2]。胸腔鏡下肺葉切除術(shù)相比傳統(tǒng)開胸手術(shù)而言，明顯減輕了手術(shù)刺激，進而改善了肺癌患者圍術(shù)期的免疫功能[3]。近年來發(fā)現(xiàn)，多模式鎮(zhèn)痛通過聯(lián)合具有不同鎮(zhèn)痛機制的麻醉技術(shù)或藥物，不僅提供了圍術(shù)期有效的鎮(zhèn)痛，也減少了阿片類藥物的使用和不良反應，進而可能對患者圍術(shù)期的免疫有一定的保護作用[4]。但臨床麻醉中，多模式鎮(zhèn)痛的方式較多，針對具體手術(shù)類型，尚未有明確的多模式鎮(zhèn)痛方案。本研究旨在探討多模式鎮(zhèn)痛方案對胸腔鏡下肺葉切除術(shù)患者圍術(shù)期鎮(zhèn)痛和免疫功能的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019-09至2020-06在山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院行胸腔鏡下肺葉切除手術(shù)的患者90例，年齡18～65歲，性別不限，ASAⅠ～Ⅱ級。排除有非甾體抗炎藥或阿片類藥物過敏史、穿刺部位感染、嚴重心臟病、免疫系統(tǒng)疾病及近期接受免疫抑制藥、圍術(shù)期輸血的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組與處理 術(shù)前患者常規(guī)禁食8 h、禁飲6 h，均不予術(shù)前藥。入室后,常規(guī)采用多功能監(jiān)護儀監(jiān)測無創(chuàng)血壓(Bp)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)和心電圖(ECG)。吸氧并開放外周靜脈通路,以6～8 ml/(kg·h)的速度輸注乳酸鈉林格注射液。局麻下行橈動脈穿刺并測壓。隨機分為3組：對照組采用PCIA，超前鎮(zhèn)痛組采用氟比洛芬酯+PCIA，多模式鎮(zhèn)痛組采用氟比洛芬酯+TPVB+PCIA。每組30例，各組處理如下。

多模式鎮(zhèn)痛組誘導前于超聲引導下行胸椎旁神經(jīng)阻滯，擺側(cè)臥位，常規(guī)消毒鋪巾，以切口位置對應的胸椎棘突旁開2.5 cm為穿刺點。將超聲探頭垂直于脊柱置于棘突上緩慢向切口側(cè)移動，觀察到胸膜、橫突所形成的“山水征”后，采取平面內(nèi)入路進針行椎旁神經(jīng)阻滯，回抽無血和腦脊液，給予0.5%羅哌卡因15 ml，確定阻滯平面后行全麻誘導。超前鎮(zhèn)痛組、多模式鎮(zhèn)痛組分別于麻醉誘導前、縫皮前10 min各給予氟比洛芬酯50 mg，對照組給予等量生理鹽水，不實施阻滯。

1.2.2 麻醉方法 (1)麻醉誘導：依次給予咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2.0 mg/kg、順式阿曲庫銨0.3 mg/kg，待患者肌肉松弛后插入雙腔支氣管導管，纖維支氣管鏡確認位置以后行機械通氣，調(diào)節(jié)潮氣量6～8 ml/kg，呼吸頻率12次/min，單肺通氣后潮氣量改為6 ml/kg，吸呼比為1∶2，PetCO2維持在35～45 mmHg。(2)麻醉維持：3組術(shù)中均采用靜脈麻醉維持，術(shù)中泵注丙泊酚3～6 mg/(kg·h)，瑞芬太尼5～10 μg/(kg·h)，每間隔50 min靜脈注射苯磺順阿曲庫銨0.04 mg/kg，BIS值維持在40～50；術(shù)中可依據(jù)患者血流動力學、BIS值以及手術(shù)刺激的情況，適當調(diào)整麻醉深度或使用血管活性藥物，若無明顯改善，可追加舒芬太尼5 μg。手術(shù)結(jié)束后停止輸注丙泊酚和瑞芬太尼，待患者自主呼吸恢復后，去氧觀察10 min，SpO2維持在95%以上，則拔除氣管導管。(3)拔管標準：患者意識清醒，呼之能應，配合指令，自主呼吸潮氣量正常。3組患者拔管后均安裝機械泵PCIA(配方：舒芬太尼2 μg/kg+昂丹司瓊32 mg+0.9%生理鹽水至100 ml,背景劑量2 ml/h，自控劑量0.5 ml/次，鎖定時間15 min)。

1.3 觀察指標 記錄3組患者的手術(shù)時間、拔管時間、術(shù)中輸液量，術(shù)畢時丙泊酚、瑞芬太尼用量，舒芬太尼追加量及血管活性藥使用情況，采用VAS評分法評估并記錄患者術(shù)后6、24、48 h疼痛程度以及48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)，分別于麻醉前(T0)、術(shù)畢(T1)、術(shù)后1 d(T2)、術(shù)后3 d(T3)抽取4 ml外周靜脈血于肝素抗凝管,采用流式細胞儀測定外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+)和自然殺傷(NK)細胞百分比,計算CD4+/CD8+比值。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 3組患者的性別、年齡、BMI、手術(shù)時間、拔管時間、術(shù)中補液量和ASA分級差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 3組肺葉切除患者一般資料的比較

2.2 術(shù)中藥物使用情況比較 與對照組相比，超前鎮(zhèn)痛組和多模式鎮(zhèn)痛組阿片類藥物用量較少(P<0.05)，多模式鎮(zhèn)痛組阿片類藥物用量比超前鎮(zhèn)痛組少(P<0.05)，3組血管活性藥物使用情況沒有統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 3組肺葉切除患者術(shù)中麻醉藥物用量

2.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛情況比較 與對照組相比，超前鎮(zhèn)痛組在術(shù)后6 hVAS評分降低(P<0.05),多模式鎮(zhèn)痛組術(shù)后6、24 hVAS評分降低(P<0.05)、術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)較少(P<0.05，表3)。

2.4 圍術(shù)期T淋巴細胞亞群及NK細胞百分比比較 與T0比較，3組患者在T1、T2時NK細胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平不同程度降低(P<0.05)，對照組和超前鎮(zhèn)痛組在T3時CD3+、CD4+減少(P<0.05)，多模式鎮(zhèn)痛組在T3時NK細胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平與T0的差異無統(tǒng)計學意義；與對照組比較，超前鎮(zhèn)痛組在T1時NK細胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平明顯增高(P<0.05),多模式鎮(zhèn)痛組在T1、T2時NK細胞百分比、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平明顯增高(P<0.05)，在T3時CD3+、CD4+的水平較高(P<0.05，表4)。

表4 3組肺葉切除患者圍術(shù)期不同時點T淋巴細胞亞群及NK細胞百分比比較

2.5 術(shù)后并發(fā)癥及不良反應的比較 3組均無氣胸、血腫、局麻藥中毒等相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后對照組、超前鎮(zhèn)痛組和多模式鎮(zhèn)痛組惡心嘔吐分別發(fā)生14例(46.7%)、10例(33.3%)、6例(20.0%)，與對照組比較，多模式鎮(zhèn)痛組發(fā)生率較低(P<0.05)，其余不良反應差異無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

目前，手術(shù)切除仍是早期肺癌的主要治療方法，肺癌術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移與患者自身免疫功能密切相關(guān)[5]。圍術(shù)期手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉藥物、疼痛刺激等均可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸[6]，引起一系列神經(jīng)內(nèi)分泌變化，抑制機體免疫功能，影響患者術(shù)后康復和清除癌細胞的能力。T淋巴細胞亞群是機體免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，NK細胞是體內(nèi)主要的抗腫瘤細胞，免疫抑制會導致這些免疫細胞活性水平下降。疼痛是影響免疫的重要因素之一，全身麻醉中阿片類藥物是主要的鎮(zhèn)痛藥物，但其會導致免疫抑制、惡心嘔吐、呼吸抑制、急性耐受、痛覺過敏等許多不良反應。因此，加速康復外科方案中提倡通過聯(lián)合多模式鎮(zhèn)痛，達到有效鎮(zhèn)痛的同時減少阿片類藥物用量[7]，加快術(shù)后康復。本研究結(jié)果中，與單純PCIA組比較，其余兩組阿片類藥物用量較少，T淋巴細胞亞群及NK細胞降低程度較輕，表明本研究中兩種鎮(zhèn)痛模式能夠不同程度地減少阿片類藥物使用量，減輕免疫抑制，與以往研究一致[8,9]。

超前鎮(zhèn)痛是在疼痛產(chǎn)生之前，給予預防性治療，阻斷痛覺傳導通路。氟比洛芬酯是一類新型非甾體類抗炎藥，以脂微球為載體，靶向蓄積在炎性反應組織和損傷部位，通過抑制環(huán)氧化酶,進而抑制前列腺素E2的產(chǎn)生，減輕炎性反應，減少外周至中樞傳入的傷害性感受，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。此外，有研究表明氟比洛芬酯能降低血清C反應蛋白[10]，抑制白細胞計數(shù)和中性粒細胞百分比升高[11]，從而發(fā)揮一定的免疫保護作用。本研究發(fā)現(xiàn)：與單純PCIA組比較，超前鎮(zhèn)痛組術(shù)后6 h疼痛評分較低，術(shù)畢免疫指標較高，表明氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛能發(fā)揮有效術(shù)后鎮(zhèn)痛作用的同時減輕免疫抑制，分析原因：氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛通過降低中樞敏感化使鎮(zhèn)痛效果更完善；前列腺素可能使腫瘤細胞逃避宿主的細胞免疫[6]。因此，氟比洛芬酯的免疫保護可能與其抑制前列腺素的合成有關(guān)。

區(qū)域麻醉可以通過抑制神經(jīng)末梢的興奮或通過阻斷周圍神經(jīng)動作電位的傳導來產(chǎn)生麻醉作用[12]，是多模式鎮(zhèn)痛中最重要的方式之一。有研究表明，非甾體抗炎藥聯(lián)合局部神經(jīng)阻滯的多模式鎮(zhèn)痛，可提供與硬膜外鎮(zhèn)痛相當?shù)男g(shù)后鎮(zhèn)痛，提高患者術(shù)后滿意度[13]，而且TPVB可提高穿刺成功率，縮短穿刺時間，減少氣胸及血管穿刺并發(fā)癥[14]。因此，本研究采用超聲引導下的TPVB聯(lián)合氟比洛芬酯。本研究中，與單純PCIA相比，氟比洛芬酯聯(lián)合TPVB術(shù)后鎮(zhèn)痛時間長，術(shù)畢、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d免疫指標均較高，阿片類藥物用量較少，不良反應較少，表明氟比洛芬酯聯(lián)合TPVB能實現(xiàn)更長效的鎮(zhèn)痛和免疫保護作用。分析TPVB的免疫保護可能與其阻滯同側(cè)交感神經(jīng)纖維[15]、減輕手術(shù)創(chuàng)傷，以及腫瘤相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌應激反應[16]、減少阿片類藥物用量有關(guān)。

綜上所述，胸腔鏡肺葉切除術(shù)中，多模式鎮(zhèn)痛可增強術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少圍術(shù)期阿片類藥物使用量，減輕免疫抑制，且不增加術(shù)后惡心嘔吐。其中，氟比洛芬酯聯(lián)合TPVB圍術(shù)期鎮(zhèn)痛更加完善，對免疫功能影響更小。單次椎旁阻滯鎮(zhèn)痛效果良好，但是相對于患者圍術(shù)期來說作用短暫，如何優(yōu)化連續(xù)導管技術(shù)及其管理，以期實現(xiàn)更長效、更完善的圍術(shù)期治療，還需要進一步研究。