乙酰半胱氨酸溶液對急性肺損傷肺泡灌洗液中炎性因子及肺表面活性蛋白的影響

劉 苔，李 婭，杜衛(wèi)祺，王力軍，王紅飛

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是臨床常見疾病，具有較高的病死率，受到多發(fā)性創(chuàng)傷及大量輸血時(shí)發(fā)病率為25%，嚴(yán)重感染時(shí)發(fā)病率最高可達(dá)50%[1-3]。有研究發(fā)現(xiàn)，炎性因子水平與ALI患者肺損傷程度密切相關(guān)，而肺泡表面活性物質(zhì)系統(tǒng)功能異常表達(dá)是肺損傷過程中的重要內(nèi)在因素[4]。肺泡表面活性蛋白-A(SP-A)和肺泡表面活性蛋白-B(SP-B)與ALI的發(fā)生有著密切聯(lián)系[5]。臨床上常采取治療肺水腫、抗感染及機(jī)械通氣對ALI進(jìn)行治療，且多采用糖皮質(zhì)激素治療，但其不良反應(yīng)較多[6]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，吸入乙酰半胱氨酸溶液對炎性因子具有明顯的抑制作用，可用來治療ALI，臨床效果較理想[7]。本研究旨在探討吸入乙酰半胱氨酸溶液對急性肺損傷肺泡灌洗液中(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)炎性因子及肺表面活性蛋白的影響，為ALI的防治提供新的思路和方法。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017-02至2020-01我院收治的ALI患者100例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)輕、中度ALI，并行支氣管肺泡灌洗；(3)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙，合并惡性腫瘤；(2)患神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病；(3)妊娠及哺乳期者。采用隨機(jī)法分為對照組和觀察組，每組50例，兩組一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組急性肺損傷患者一般情況對比

1.2 方法 兩組均積極治療原發(fā)病，對照組給予小潮氣量機(jī)械通氣：40%氧濃度，呼吸頻率20次/min，呼吸末正壓10 mmH2O，潮氣量6 ml/kg，連續(xù)3 h，并監(jiān)測動脈血?dú)狻Ｓ^察組在對照組基礎(chǔ)上給予乙酰半胱氨酸溶液(批準(zhǔn)文號：H20150548,3 ml/支，0.3 g)3 ml行氧動霧化吸入，20 min內(nèi)完成，2次/d，連續(xù)6 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較治療前后兩組肺功能指標(biāo)[最大呼氣流速(PEER)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/ FVC]及血?dú)庵笜?biāo)[動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SpO2)]改善情況；(2)兩組治療前后，均行支氣管肺泡灌洗，灌洗過程應(yīng)輕柔快速，以免對患者造成二次損傷，每次操作時(shí)間控制在30 s，將采集的回收液混合置于離心管中，1500 r/min離心10 min，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、核因子κB(NF-κB)、SP-A及SP-B表達(dá)水平。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后肺功能比較 與治療前相比，治療后兩組肺功能均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組急性肺損傷患者治療前后肺功能比較

2.2 治療前后血?dú)夥治銮闆r 治療后兩組血?dú)庵笜?biāo)均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組急性肺損傷患者治療前后血?dú)夥治銮闆r比較

2.3 治療前后BALF中炎性因子和肺表面活性蛋白水平情況 治療后兩組BALF中TNF-α、IL-1β及NF-kB水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。治療后兩組肺表面活性蛋白水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組急性肺損傷患者治療前后BALF中炎性因子和肺表面活性蛋白水平對比

3 討 論

ALI是一種臨床常見綜合征，多由于機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重感染、燒傷、創(chuàng)傷及休克時(shí)，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞及肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損失，嚴(yán)重者可發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)水腫并伴有肺間質(zhì)纖維化，臨床主要表現(xiàn)為呼吸急促、窘迫及嚴(yán)重的低氧血癥[9]。ALI病情進(jìn)展迅速，并會引起多器官功能障礙，若不及時(shí)處理，病死率較高。ALI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通常認(rèn)為是機(jī)體在內(nèi)外因素相互作用下，出現(xiàn)的一種全身炎性反應(yīng)因子綜合征[10]。

當(dāng)發(fā)生ALI時(shí)，患者呼吸力學(xué)、肺功能及氧代謝等指標(biāo)會出現(xiàn)嚴(yán)重異常狀態(tài)，因此臨床上除了積極治療原發(fā)病外，應(yīng)迅速調(diào)整呼吸及氧代謝能力，保證患者呼吸道通暢及肺泡正常氣體交換[11]。吸入用乙酰半胱氨酸溶液是一種活性氧的清除劑，可對抗氧自由基引起的組織損傷，與保護(hù)性肺通氣策略相聯(lián)合，有改善肺的順應(yīng)性及組織氧合的能力。本研究結(jié)果顯示，觀察組采用乙酰半胱氨酸溶液霧化吸入，治療后肺功能及血?dú)庵笜?biāo)均優(yōu)于對照組，證明乙酰半胱氨酸溶液可減輕肺損傷，改善肺功能，快速調(diào)整患者呼吸及氧代謝能力。

炎性反應(yīng)是導(dǎo)致ALI的根本原因，其病理生理改變與炎性介質(zhì)的大量釋放有密切關(guān)系，炎性反應(yīng)會使肺微血管通透性增加，肺泡內(nèi)液體清除能力出現(xiàn)異常，出現(xiàn)肺水腫，加重病情[12]。TNF-α是一種炎性反應(yīng)啟動因子，在ALI中最早出現(xiàn)，參與肺損傷的過程，并誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生，另外TNF-α?xí)?dǎo)致抗氧化物減少，使組織中的氧自由基增加，加重肺損傷[13]。IL-1β是一種肺損傷過程中大量產(chǎn)生的促炎因子，可使中性粒細(xì)胞聚集及滲透，引發(fā)肺水腫[14]。NF-кB是一種廣泛存在于各種細(xì)胞漿中的多向性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，當(dāng)其被激活后，參與炎性因子介質(zhì)基因的轉(zhuǎn)錄與調(diào)控，并促進(jìn)各種炎性因子的表達(dá)，在ALI的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要作用[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組BALF中TNF-α、IL-1β及NF-kB水平均下降，觀察組比對照組下降更明顯。說明吸入用乙酰半胱氨酸溶液可抑制NF-kB的活化，減少促炎因子的產(chǎn)生，下調(diào)炎性反應(yīng)的程度，也證明吸入用乙酰半胱氨酸溶液可直接抑制TNF-α、IL-1β等炎性因子聚集，減輕灶性肺不張，發(fā)揮保護(hù)肺的作用。

肺泡表面活性蛋白(SP)在肺表面張力調(diào)節(jié)及肺部免疫中起到關(guān)鍵作用，對維持正常肺功能有著重要意義。SP-A和SP-B是SP的主要成分，其中SP-A可調(diào)節(jié)Ⅱ型上皮細(xì)胞(AT-Ⅱ)對磷脂的吸收和分泌，反映肺泡上皮屏障損傷的程度[16]。SP-B是一種極度疏水的小蛋白質(zhì)，在降低肺表面張力方面有重要作用，并可防止呼氣末期肺泡的塌陷[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組采用乙酰半胱氨酸溶液治療后，SP-A及SP-B水平均明顯高于對照組，證明吸入乙酰半胱氨酸溶液可提高多種細(xì)胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽儲量，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)彈性蛋白酶抑制劑不被氧自由基滅活，可阻斷多種蛋白酶的產(chǎn)生，減少對SP-A及SP-B的降解和破壞，同時(shí)說明吸入用乙酰半胱氨酸溶液可減輕對AT-II的損傷，加快修復(fù)肺表面活性物質(zhì)，降低炎性反應(yīng)程度，減輕臨床癥狀。

綜上所述，本研究采用吸入用乙酰半胱氨酸溶液進(jìn)行霧化吸入，可減輕ALI的炎性反應(yīng)，提高肺表面活性物質(zhì)的水平，緩解病情，臨床值得推廣應(yīng)用。下一步，將擴(kuò)大研究樣本量，進(jìn)行更深入地研究。