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    GnRH拮抗劑固定與靈活方案及GnRH激動劑長方案對卵巢正常反應患者行IVF治療的效果比較

    2021-06-29 02:06:42
    醫(yī)藥前沿 2021年11期
    關鍵詞:拮抗劑激動劑垂體

    張 帆

    (柳州市婦幼保健院生殖助孕中心 廣西 柳州 545001)

    在輔助生殖技術中,需要獲得一定數量的成熟卵子以利于后續(xù)的胚胎篩選,常用促排卵方案有GnRH激動劑方案,通過促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)對垂體的降調節(jié),可以抑制內源性黃體生成素(LH)峰,獲得相對同步發(fā)育的成熟卵子,周期取消率低;而GnRH拮抗劑方案沒有經過垂體的降調節(jié),直接使用Gn促排卵,GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結合,抑制早發(fā)LH峰,能減少Gn的使用時間及用量,減輕患者的經濟負擔,降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率[1],目前對于GnRH拮抗劑的添加時間無定論,一般有固定方案和靈活方案兩種[2],且各種文獻報道結論不一致,本研究比較了GnRH激動劑長方案和拮抗劑方案,拮抗劑固定方案及靈活方案在卵巢正常儲備患者中的臨床結局,為此類患者的促排卵方案提供參考,現報告如下。

    1.資料與方法

    1.1 一般資料

    將本院2018年10月—2019年4月在本中心擬行體外受精-胚胎移植(IVF-FT)治療的卵巢正常反應患者共300例隨機分為3組。A組:GnRH拮抗劑固定方案組;B組:靈活方案組;C組:GnRH激動劑長方案組。本研究符合倫理道德規(guī)范且所有患者均在充分知情告知下簽署了知情同意書。納入標準:(1)患者年齡<40歲。(2)卵巢儲備功能正常,基礎卵泡刺激素(BFSH)<10 mIu/mL,抗苗勒氏管激素(AMH)>2 ng/mL,竇卵泡(AFC)>6個。(3)均移植1個囊胚。排除標準:(1)有輸卵管積液未處理。(2)合并子宮內膜異位癥。(3)合并子宮肌瘤。(4)有宮腔粘連病史。3組患者年齡,不孕年限,體重指數,BFSH,基礎黃體生成素(BLH),基礎雌二醇(BE2),AFC等指標比較,均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),見表1。

    表1 3組患者基本資料比較(±s)

    表1 3組患者基本資料比較(±s)

    項目 A組(n=100)B組(n=100)C組(n=100) P年齡/歲 31.3±2.8 31.2±3.5 30.5±3.0 >0.05不孕年限/年 3.9±2.8 4.2±3.0 4.0±2.4 >0.05體重指數/[kg·(m2)-1] 20.1±2.4 19.9±2.5 20.2±1.9 >0.05 BFSH/(mIU·mL-1) 6.4±2.5 6.3±2.O 6.3±2.3 >0.05 BLH/(mIU·mL-1) 4.8±2.8 4.8±3.0 4.9±2.5 >0.05 BE2/(pg·mL-1) 44.5±2.3 43.6±2.9 44.1±2.8 >0.05 AFC/個 11.5±2.3 11.2±2.7 11.3±2.5 >0.05

    1.2 治療方案

    GnRH拮抗劑固定方案:在月經周期第3 d開始用Gn促排卵,在用Gn第6 d開始添加GnRH拮抗劑(0.25 mg/d)至注射絨毛膜促性腺激素(HCG)日,HCG日標準為2個卵泡直徑≥18 mm或3個卵泡直徑≥17 mm,注射HCG后36 h取卵,取卵后5 d移植1個囊胚。

    GnRH拮抗劑靈活方案:在月經周期第3 d開始用Gn促排卵,在主導卵泡直徑達14 mm時或LH>10 IU/L時加用GnRH拮抗劑(0.25 mg/d)至HCG日,HCG日標準同固定方案組,注射HCG后36 h取卵,取卵后5 d移植1個囊胚。

    GnRH激動劑長方案:于前一月經周期的黃體中期(即月經第20 d左右)予長效GnRH-a降調節(jié),降調20 d后行血激素及B超檢測,達到降調節(jié)標準(LH<5 mIU/mL, E2<50 pg/mL,子宮內膜厚度<5 mm,卵泡直徑<10 mm)后使用Gn促排卵,當直徑18 mm以上卵泡數占直徑14 mm以上卵泡數的50%左右時注射HCG,36 h取卵,取卵后5 d移植1個囊胚。

    1.3 觀察指標

    胚胎移植后12 d查血HCG>25 mIU/mL為生化妊娠,移植后35 d行B超檢查見孕囊為臨床妊娠(包括異位妊娠),術后予地屈孕酮片及黃體酮軟膠囊黃體支持至孕10周。

    1.4 統(tǒng)計學方法

    采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數據處理。正態(tài)分布的計量資料采用(±s)表示,組間比較采用t檢驗;計數資料用頻數和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2.結果

    3組患者共300例均進行了新鮮周期的移植,B組Gn總量和Gn天數均少于A組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),C組Gn總量和時間高于兩種拮抗劑方案組(P<0.05),3組獲卵數,受精率,卵裂率,優(yōu)胚率,臨床妊娠率,流產率,宮外孕率,OHSS發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),但C組獲卵數,OHSS發(fā)生率有上升趨勢,見表2。

    表2 3組患者助孕情況的比較

    3.討論

    在輔助生殖技術中,為了一次性獲得更多的成熟卵子,一般采用控制性超排卵方案,多個卵泡的同時發(fā)育,體內雌激素水平較自然周期明顯升高,易通過下丘腦-垂體-卵巢軸的正反饋效應誘發(fā)LH峰的出現,在卵泡尚未成熟時早發(fā)LH峰可抑制卵泡顆粒細胞增殖,使卵泡閉鎖及過早黃素化,且會影響子宮內膜容受性,導致周期取消率增加,同時降低妊娠率。既往臨床多用GnRH激動劑長方案,通過對垂體的降調節(jié)作用,抑制內源性LH峰,使卵泡的發(fā)育更加同步化,可以獲得更多相對成熟的卵子,但有卵巢過度抑制,Gn促排時間長,劑量大,增加OHSS發(fā)生率等風險,本文中C組Gn的使用時間和劑量高于A, B兩組,且有兩例患者出現了OHSS,可能與GnRH-a對垂體的過度抑制相關;GnRH拮抗劑能與垂體GnRH受體相結合,抑制早發(fā)LH峰,能達到與GnRH激動劑長方案類似的治療效果,且減少Gn使用的時間及劑量,降低OHSS的發(fā)生率[1],已在臨床廣泛應用。孫華萍等[3]比較了拮抗劑固定方案及激動劑長方案在卵巢儲備功能正?;颊咧械膽?,發(fā)現兩種方案具有同樣理想的治療效果,與本結論一致;殷慧群等[4]分析了664個新鮮移植周期,發(fā)現激動劑長方案組和拮抗劑組單囊胚移植后妊娠率無差異,亦與本結局相似;楊碩等[5]研究亦認為,對于初次接受控制性促排卵及IVF—ET助孕且卵巢儲備功能正常的不孕患者,GnRH拮抗劑固定方案與GnRH激動劑長方案有同樣滿意的臨床結局,且更方便、經濟、安全。所以對于卵巢儲備功能正常的患者,拮抗劑方案是一個比較理想的選擇。

    GnRH拮抗劑方案中何時添加GnRH拮抗劑目前分為兩個派別,一為固定方案,即在促排卵第5BLX36日添加GnRH拮抗劑;另為靈活方案,根據卵泡的大小和激素水平決定給藥時間,一般在優(yōu)勢卵泡直徑≥14 m時添加GnRH拮抗劑[2]。鄧波等[6]進行了一項小樣本的研究發(fā)現,根據主導卵泡直徑(14 mm以上)添加GnRH拮抗劑的靈活方案比固定方案更加有效,可以明顯減少拮抗劑的用量。2018年有學者進行了一項大樣本,多中心的回顧性分析,顯示在促排卵第5 d或第6 d添加GnRH拮抗劑的妊娠率最高,當雌激素過低(<300 pg/mL)或過高(>1000 pg/mL)時添加臨床妊娠率明顯降低[7]。另有一項薈萃分析表明固定方案的妊娠率更高,但靈活方案組能明顯減少Gn及GnRH拮抗劑的用量[8]。歐湘紅等[9]研究報道,對于卵巢低儲備患者,過早添加GnRH拮抗劑會導致LH水平過低,影響卵泡的發(fā)育及卵子的質量從而降低妊娠率,而靈活使用GnRH拮抗劑可獲得更多優(yōu)質胚胎,減輕了患者的經濟負擔且妊娠率更高。蘇靜等[10]研究發(fā)現,對于卵巢高反應患者,拮抗劑靈活方案的妊娠結局并不劣于固定方案,且靈活方案可減少GnRH拮抗劑的使用時間及劑量。本研究亦表明靈活方案與固定方案有同等的治療結局,且減少Gn的使用時間和用量,與大多數研究相一致。

    針對于卵巢正常反應人群,有學者[11]薈萃分析發(fā)現固定方案的臨床妊娠率高于靈活方案,可能與固定方案中LH及雌激素水平更低,子宮內膜容受性更好相關,且有研究認為在主導卵泡未達到14 mm時,也有可能出現隱匿早發(fā)LH峰而影響卵子質量[5];但隨著GnRH拮抗劑方案使用經驗的積累及改進,后期研究中兩種方案的臨床妊娠率已接近,但固定方案更簡單易行,臨床應用更廣。固定方案可簡化就醫(yī)流程,充分抑制LH峰及雌激素水平,能降低OHSS發(fā)生率,可獲得滿意的治療結局;靈活方案減少了Gn及GnRH拮抗劑的使用時間及劑量,可降低患者的治療費用,但增加了患者的就診次數,雖有報道靈活方案組在HCG注射日LH水平,早發(fā)LH峰發(fā)生率和周期取消率略高于固定方案[8],但本文中靈活方案組均未出現早發(fā)LH峰,可能與B超監(jiān)測時機及樣本量偏少有關。

    綜上所述,對于卵巢正常反應患者,GnRH拮抗劑方案與激動劑方案可以獲得同等的臨床結局,且拮抗劑方案能減少Gn的使用時間及劑量,減少整個治療費用,降低OHSS的發(fā)生率;拮抗劑靈活方案Gn的使用時間及劑量最少且不影響妊娠結局,是患者比較理想的一種選擇。

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