集束化干預(yù)措施下顱腦腫瘤術(shù)后肺血栓栓塞癥嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素分析

楊亞坤 韓 松 劉 寧 張旭妃 張林朋 韓明陽 張?jiān)栖?閆長(zhǎng)祥▲

1.首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100093；2.首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)影像科，北京 100093；3.首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)重癥科，北京 100093

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembohsm，PTE），臨床上通常稱為急性肺栓塞，是指來自靜脈系統(tǒng)或右心血栓堵塞肺動(dòng)脈或其分支，引起肺循環(huán)障礙和呼吸功能受損為主要臨床表現(xiàn)和病理生理特征的疾病[1]。引起PTE 的血栓主要來源于下肢的深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）。PTE 和下肢的DVT 合稱為靜脈血栓栓塞癥，是靜脈血栓栓塞癥在不同部位、不同階段的兩種臨床表現(xiàn)形式[2]。研究表明，神經(jīng)外科術(shù)后PTE 發(fā)生率約為25%，死亡率高達(dá)9%～50%，占神經(jīng)外科術(shù)后死亡病因的3%[3]。既往研究表明，罹患腫瘤本身又是PTE 發(fā)生的高危因素[4]。因此，顱腦腫瘤術(shù)后患者預(yù)防PTE 的發(fā)生和及早診治尤為重要。

當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)理念已廣泛普及臨床各領(lǐng)域。在國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐上，診療過程全流程中已廣泛、深入實(shí)施集束化干預(yù)措施[5-7]。然而，令人遺憾的是，PTE 的發(fā)生率卻逐步上升，漏診及誤診現(xiàn)象較嚴(yán)重，PTE 的病死率依然較高[8]。當(dāng)前，集束化干預(yù)措施實(shí)施下顱腦腫瘤術(shù)后PTE 患者的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素的研究較少，系統(tǒng)研究鮮有報(bào)道。本研究對(duì)集束化干預(yù)后的、經(jīng)CT 肺血管造影（CTPA）確診的顱腦腫瘤術(shù)后PTE 患者進(jìn)行回顧性研究，分析不同嚴(yán)重程度PTE 的危險(xiǎn)因素，為顱腦腫瘤患者圍術(shù)期PTE 的預(yù)防與早期診療提供新的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究分析2016 年6 月—2019 年6 月首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）神經(jīng)外科診治的56 例顱腦腫瘤術(shù)后經(jīng)臨床確診的PTE 患者的臨床資料。其中，男35 例，女21 例；年齡8～75 歲，平均（46.23±18.12）歲；平均發(fā)病時(shí)間為（10.54±7.74）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2018 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺栓塞與肺血管病學(xué)組、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)肺栓塞與肺血管病工作委員會(huì)、全國(guó)肺栓塞與肺血管病防治協(xié)作組聯(lián)合制訂的《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[2]、歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的《2014 版歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南》[9-10]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì)肺血管病學(xué)組編纂的《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2015）》[11]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合顱腦腫瘤臨床特點(diǎn)，本研究患者的確診主要依據(jù)CTPA 證實(shí)肺血管內(nèi)造影劑充盈缺損，伴或不伴軌道征的血流阻斷[12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀與體征存在呼吸困難、胸悶、氣短、暈厥、心悸、不明原因缺氧或血流動(dòng)力學(xué)改變，臨床排除PTE 患者；②非顱腦腫瘤術(shù)后確診的PTE 患者；③既往病史中有慢性呼吸系統(tǒng)疾病或先天性心臟病。

1.2 危險(xiǎn)分層

依據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)表的《2014 版歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺血栓栓塞癥診斷治療指南》[10]，根據(jù)是否存在休克或低血壓將PTE 分為低危及高危兩組。其中，低危組36 例，男21 例，女15 例。高危組20 例，男14 例，女6 例。

1.3 研究方法

臨床信息收集主要包括以下幾個(gè)方面，①基礎(chǔ)人口學(xué)信息：患者的病歷號(hào)、性別、年齡、身高、體重；顱腦腫瘤病理分型；②臨床癥狀與體征、輔助檢查：PTE癥狀與體征、凝血功能、圍術(shù)期臨床信息[術(shù)前禁食水時(shí)間、手術(shù)時(shí)間（麻醉成功開始至術(shù)后清醒拔除氣管插管的時(shí)間跨度）、術(shù)中出血量、PTE 出現(xiàn)術(shù)后時(shí)間、CTPA 等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。logistic 多因素回歸分析不同嚴(yán)重程度PTE 危險(xiǎn)因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 顱腦腫瘤術(shù)后PTE 主要基礎(chǔ)病因

術(shù)后經(jīng)常規(guī)病理、免疫組化及分子病理綜合診斷分析，按腫瘤生物習(xí)性分類，其中，惡性腫瘤20 例，占比35.71%；良性腫瘤36 例，占64.29%。按顱腦腫瘤在顱內(nèi)發(fā)生及生長(zhǎng)侵襲部位分類：鞍區(qū)腫瘤26 例，占46.43%（其中，顱咽管瘤18 例，垂體腺瘤7 例，鞍區(qū)生殖細(xì)胞類腫瘤1 例）；小腦幕上腫瘤21 例，占37.50%（其中，大腦半球腫瘤14 例，腦膜瘤4 例，第三腦室后腫瘤3 例）；腫瘤發(fā)病部位相對(duì)較少的有顱底腫瘤7 例，占12.5%；小腦幕下腫瘤2 例，占3.57%。

2.2 兩組PTE 臨床表型、凝血功能及圍術(shù)期相關(guān)因素比較

2.2.1 兩組PTE 臨床表型比較 PTE 患者的癥狀以呼吸困難為首位；出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)下降的占35.71%。PTE患者常見的體征是呼吸急促和心動(dòng)過速；有下肢靜脈血栓的占53.57%。兩組臨床表型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組PTE 臨床表型比較（例）

2.2.2 兩組PTE 凝血功能比較 兩組血漿凝血酶原時(shí)間、血漿纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、血漿D-二聚體、部分活化凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組PTE 凝血功能比較（）

表2 兩組PTE 凝血功能比較（）

注：PTE：肺血栓栓塞癥

2.2.3 兩組PTE 圍術(shù)期相關(guān)因素比較 兩組年齡、體重指數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、PTE 出現(xiàn)術(shù)后時(shí)間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），兩組術(shù)前禁食水時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組PTE 圍術(shù)期相關(guān)因素比較（）

表3 兩組PTE 圍術(shù)期相關(guān)因素比較（）

注：PTE：肺血栓栓塞癥

2.3 顱腦腫瘤術(shù)后PTE 危險(xiǎn)因素分析

納入兩組一般資料比較中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的術(shù)前禁食水時(shí)間和臨床上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的惡性腫瘤（有=1，無=0）、鞍區(qū)腫瘤（有=1，無=0）、術(shù)后肢體活動(dòng)障礙（有=1，無=0）作為自變量，PTE 作為因變量（無=0，有=1）進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示存在術(shù)后肢體活動(dòng)障礙是顱腦腫瘤術(shù)后PTE 危險(xiǎn)因素[回歸系數(shù)=2.259，標(biāo)準(zhǔn)誤=0.972，Waldχ2=5.398，OR（95%CI）=9.574（1.424～64.369），P=0.02]。

3 討論

臨床研究表明，靜脈血栓栓塞癥在世界范圍內(nèi)均有較高發(fā)病率，依據(jù)美國(guó)官方數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，靜脈血栓栓塞癥在美國(guó)的發(fā)病率每年約為1.17/1000，每年確診病例可達(dá)35 萬例之多[14]。同樣，歐洲學(xué)者依據(jù)歐盟官方數(shù)據(jù)分析，在歐盟范圍內(nèi)，癥狀性靜脈血栓栓塞癥病例每年＞100 萬；其中，34%的靜脈血栓栓塞癥患者臨床表現(xiàn)為突發(fā)致死性PTE[10]。然而，臨床上面臨巨大挑戰(zhàn)的是，高達(dá)59%靜脈血栓栓塞癥患者死亡前無法明確診斷，僅有7%的靜脈血栓栓塞癥患者在死亡前能確定死于PTE[15]。雖然隨著導(dǎo)航、微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用，神經(jīng)外科患者術(shù)后臥床時(shí)間有所下降，但是，神經(jīng)外科術(shù)后下肢的深靜脈血栓形成的發(fā)病率仍高達(dá)19%～50%[3]。神經(jīng)外科手術(shù)患者是靜脈血栓栓塞癥的極高危人群，術(shù)后PTE 發(fā)生率為25%，死亡率為9%～50%，占神經(jīng)外科術(shù)后死亡病因的3%[16]。罹患腫瘤本身又是PTE 發(fā)生的高危因素，因此，臨床醫(yī)師務(wù)必提高對(duì)術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的認(rèn)識(shí)，警惕潛在危險(xiǎn)因素，提高顱腦腫瘤手術(shù)患者靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防和診療水平。

PTE 患者臨床癥狀與體征多樣且缺乏特異性，本研究中顱腦腫瘤術(shù)后PTE 患者最常出現(xiàn)的臨床癥狀是呼吸困難。在臨床體征方面，呼吸急促、心動(dòng)過速和下肢靜脈血栓最為常見，這一結(jié)果與既往發(fā)表的研究成果基本相同[17]。與既往研究有所區(qū)別的是，在顱腦腫瘤術(shù)后PTE 患者確診時(shí)，常出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)下降（表現(xiàn)為嗜睡、朦朧，甚至昏迷）的臨床表現(xiàn)，占比35.71%。這一臨床特點(diǎn)提示，在神經(jīng)外科術(shù)后，尤其是顱腦腫瘤術(shù)后患者，圍術(shù)期若伴發(fā)生神經(jīng)源性腦水腫和四肢活動(dòng)障礙，即便罹患靜脈血栓栓塞癥也非常容易被忽視，而發(fā)生漏診；顱腦腫瘤患者術(shù)后，若合并言語障礙、昏迷癥狀持續(xù)加重，那么PTE 的臨床表型將更加隱匿，臨床多易導(dǎo)致誤診。因此，顱腦腫瘤患者術(shù)后PTE 臨床漏診和/或誤診現(xiàn)象較為嚴(yán)重，給患者生命安全帶來極大風(fēng)險(xiǎn)[17]。

神經(jīng)外科患者面臨老齡化、體重指數(shù)超標(biāo)、激素大量和/或長(zhǎng)期應(yīng)用、甘露醇等大量長(zhǎng)程脫水劑應(yīng)用、預(yù)防性止血藥物使用、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病、術(shù)后可能的肢體活動(dòng)障礙等險(xiǎn)境挑戰(zhàn)。既往研究表明，手術(shù)治療顱腦腫瘤患者，以及腫瘤生物習(xí)性呈惡性等，皆是導(dǎo)致PTE 發(fā)生的常見基礎(chǔ)病因和極高危險(xiǎn)因素[18]。在其他系統(tǒng)腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的第二位歸因是肺栓塞，僅次于惡性腫瘤致死病因本身[19]。與既往研究有所不同，本研究患者中鞍區(qū)腫瘤患者占比較高，依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)分析，可能的原因是鞍區(qū)腫瘤在生長(zhǎng)過程中侵襲下丘腦視上核、室旁核、垂體，腫瘤物理性占位壓迫、病理性侵襲破壞，皆會(huì)導(dǎo)致自身滲透壓調(diào)節(jié)中樞紊亂。同時(shí)，手術(shù)切除腫瘤的外科操作亦有可能影響以上解剖結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致抗利尿激素分泌及釋放功能異常、調(diào)節(jié)功能紊亂。鞍區(qū)腫瘤切除術(shù)后，患者通常有抗利尿激素分泌不足的癥狀，從而引起腎臟排水量增加，低容量性血液濃縮、濃縮性高鈉血癥，進(jìn)而使得患者血液循環(huán)長(zhǎng)久處于高凝狀態(tài)[20]。同時(shí)，臨床上絕大多數(shù)鞍區(qū)腫瘤術(shù)后患者，尤其是顱咽管瘤患者術(shù)后，需要長(zhǎng)期使用外源性激素和去氨加壓素來維持水電解質(zhì)平衡。然而，大劑量、長(zhǎng)期外源性激素的使用，不僅會(huì)提高血紅蛋白及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，從而提高血液黏度；而且，外源性激素還可以促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制物的釋放，抑制纖溶系統(tǒng)活性[21]。

本研究中，患者術(shù)后發(fā)生PTE 的平均發(fā)病時(shí)間為（10.54±7.74）d。既往研究提示，肺栓塞可發(fā)生于患者診療過程中的任何階段，在康復(fù)出院階段，突發(fā)肺栓塞的患者依然高達(dá)4%[22]。與其他系統(tǒng)疾病患者合并的常見危險(xiǎn)因素略有差異[13,23-24]。

在國(guó)內(nèi)外的神經(jīng)外科臨床實(shí)踐中，臨床專家顧忌顱腦腫瘤術(shù)后超早期溶栓治療有誘發(fā)顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，目前國(guó)內(nèi)外指南不支持超早期即可溶栓治療[25]。依據(jù)既往薈萃分析結(jié)論，圍術(shù)期藥物抗凝并不增加患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[26]。有研究表明，在急性肺栓塞的診斷中，血漿D-二聚體敏感度達(dá)92%～100%，但特異度不高[27]。因此，2018 版PTE 診治與預(yù)防指南推薦，對(duì)懷疑急性肺栓塞的患者采取“三步走”策略，首先進(jìn)行臨床可能性評(píng)估，然后進(jìn)行危險(xiǎn)分層，隨后逐級(jí)選擇檢查手段明確診斷[2]。

綜上所述，由于顱腦腫瘤術(shù)后PTE 臨床表型的非特異性和隱匿性的特點(diǎn)，臨床工作中，將危險(xiǎn)因素識(shí)別和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合使用，是一種安全且實(shí)用的管理顱腦腫瘤術(shù)后PTE 疑似患者的診療策略。