健神利水顆粒聯(lián)合呋塞米治療腦出血繼發(fā)性腦水腫的臨床研究

譚璐璐 黃榮森 周 觀 陳興華 劉永輝

1.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科，廣西南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，廣西南寧 530023

腦出血是指腦實質(zhì)內(nèi)原發(fā)性的出血，屬于腦血管病中的危急重癥，發(fā)病率占所有腦卒中患者的12%～15%，但其死亡率是缺血性腦卒中患者的2～6 倍，致殘率高達80%以上，給患者生命安全帶來嚴重威脅[1]。既往研究顯示[2]，腦出血后人體腦組織可產(chǎn)生一系列生理病理改變，如血腦屏障破壞、大量自由基釋放、腦內(nèi)血腫及其占位效應等，是加重腦水腫，造成患者病情迅速惡化的關(guān)鍵因素。呋塞米是一種高效能利尿藥物，主要用于治療充血性心力衰竭、急性肺水腫、高血壓、腦水腫等疾病[3]。然而呋塞米副作用較大，且對腦水腫的形成機制缺乏針對性，存在一定的不足。健神利水顆粒具有溫陽化氣、利水行瘀的功效，既往用于腦血管類疾病獲得了較好的療效[4]?，F(xiàn)臨床尚無健神利水顆粒聯(lián)合呋塞米治療腦出血繼發(fā)性腦水腫的相關(guān)報道，本研究就此展開分析，旨在為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年4 月—2020 年4 月廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的腦出血繼發(fā)性腦水腫患者100 例，患者家屬知情本研究且簽署同意書，本研究方案獲得我院醫(yī)學倫理學委員會批準。納入標準：①符合《腦血管病的診治思路與技巧》[5]中的相關(guān)診斷標準，且經(jīng)頭顱影像學檢查證實；②發(fā)病至入院時間＜48 h，腦出血量＜30 mL；③初次發(fā)病；④臨床資料完整。排除標準：①腦血管畸形、動脈瘤破裂出血；②合并精神疾病，無法配合治療；③腦外傷史；④惡性腫瘤；⑤顱內(nèi)感染或急慢性腦梗死；⑥近期有抗凝藥物服用史或藥物濫用史、吸毒史及酗酒史；⑦肝腎等器官功能不全。根據(jù)隨機數(shù)表字法將所有患者分為對照組和研究組，每組各50 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有患者入院后監(jiān)測心電、血壓動態(tài)，給予常規(guī)治療，包括維持水電解質(zhì)平衡、改善代謝、常規(guī)吸氧、降低顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)、預防性抗感染等，采用甘露醇脫水治療，并密切關(guān)注患者意識狀態(tài)變化。對照組在此基礎上給予呋塞米注射液（上海禾豐制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20170218，規(guī)格：2 mL∶20 mg）治療，靜脈注射，20 mg/次，每次間隔12 h。研究組在對照組的基礎上聯(lián)合健神利水顆粒（我院自制）治療，每袋91 g，其中澤瀉15 g、豬苓15 g、茯苓15 g、白術(shù)10 g、桂枝6 g、三七15 g、丹參15 g。口服，1 袋/次，3 次/d。兩組均治療14 d。

1.3 療效評價標準

根據(jù)《腦血管病的診治思路與技巧》[5]制訂療效標準，CT 顯示腦水腫范圍縮小＞75%，顱內(nèi)壓較治療前下降＞75%，患者神志清晰且臨床癥狀完全消失為治愈。顱內(nèi)壓與腦水腫范圍較治療前減小25%～75%，神志及主要臨床癥狀較治療前有所改善為好轉(zhuǎn)。未能達到上述標準者為無效?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標

①于治療前后行顱腦CT 檢查判定患者血腫體積、腦水腫體積，參照多田公式計算：（腦水腫/血腫體積=最大層面最長徑×水腫/血腫的層面數(shù)×最大層面上與最長徑垂直的最長徑）/2。②于治療前后采集患者5 mL 清晨空腹靜脈血，經(jīng)3900 r/min 離心13 min，離心半徑為16.5 cm，分離上清液待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、S-100β 蛋白、白細胞介素-1β（IL-1β），嚴格遵守試劑盒（北京奧博星生物技術(shù)有限責任公司，生產(chǎn)批號：20170124、20161108、20170223）說明書進行。③兩組均于治療期間每隔1 周觀察血尿常規(guī)及肝腎功能并進行心電圖檢查，統(tǒng)計兩組用藥期間不良反應發(fā)生情況。④于治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[6]評定患者神經(jīng)功能，NIHSS 包括凝視、意識水平、忽視癥、構(gòu)音障礙、上下肢運動、感覺、語言、面癱、共濟失調(diào)、視野等維度，總分42 分，分數(shù)越高，神經(jīng)功能缺損越嚴重。⑤于治療前后采用彩色經(jīng)顱多普勒超聲檢測雙側(cè)大腦中動脈收縮期峰值血流速度、平均血流速度及腦血流量情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后NIHSS 評分比較

治療前，兩組NIHSS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組NIHSS 評分均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS 評分比較（分，）

表3 兩組治療前后NIHSS 評分比較（分，）

注：NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

2.3 兩組治療前后腦血流動力學指標比較

治療前，兩組腦血流動力學指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組平均血流速度、收縮期峰值血流速度、腦血流量均較治療前升高，且研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后腦血流動力學指標比較（）

表4 兩組治療前后腦血流動力學指標比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05

2.4 兩組治療前后hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 比較

治療前，兩組hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 比較（）

表5 兩組治療前后hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。hs-CRP：超敏C 反應蛋白；IL-1β：白細胞介素-1β

2.5 兩組治療前后血腫、腦水腫體積比較

治療前，兩組血腫、腦水腫體積比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組血腫、腦水腫體積均較治療前縮小，且研究組小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后血腫、腦水腫體積比較（cm3，）

表6 兩組治療前后血腫、腦水腫體積比較（cm3，）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較

對照組出現(xiàn)2 例體位性低血壓、1 例電解質(zhì)紊亂，不良反應發(fā)生率為60%（3/50）。研究組出現(xiàn)2例體位性低血壓、2 例電解質(zhì)紊亂、1 例皮疹，不良反應發(fā)生率為10%（5/50）。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.136，P=0.712）。

3 討論

腦出血引起腦損傷的主要機制在于血腫占位效應及腦組織損傷后血管活性物質(zhì)大量釋放，其中血腫占位效應可壓迫血腫周圍神經(jīng)組織，造成大腦缺血缺氧性損傷；血管活性物質(zhì)大量釋放可損傷神經(jīng)元，引起神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙，造成神經(jīng)功能受損[7]。除此之外，腦出血后繼發(fā)的腦水腫也是導致患者病情惡化的主要原因之一，腦出血后腦水腫的發(fā)病機制目前多認為與血塊回縮、凝血酶釋放、炎癥反應等有關(guān)[8-9]?，F(xiàn)臨床針對腦出血繼發(fā)性腦水腫多以減輕血腫、降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫等對癥治療為主。甘露醇是治療腦水腫的常用藥物，主要通過滲透作用使腦組織脫水，進而減輕腦組織周圍水腫和間質(zhì)水腫。呋塞米作為利尿劑，常作為高滲性脫水劑的輔助治療，可有效減少甘露醇用量，使循環(huán)血量減少，組織水分逸出，同時還可使腦組織的鈉鹽減少，進而減輕腦水腫[10]。然而近年來的臨床實踐證實[11]，呋塞米長期應用可產(chǎn)生利尿抵抗及水電解質(zhì)紊亂，降低患者治療效果。中醫(yī)學認為，“腦內(nèi)蓄血”“腦中蓄水”是腦出血后致腦水腫的主要病機，“利水行瘀，溫陽化氣”是主要治療原則，故本研究選用經(jīng)方五苓散加丹參、三七制成的健神利水顆粒對腦出血的治療效果進行分析。

本研究中的研究組在呋塞米治療的基礎上采用健神利水顆粒治療，結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率高于對照組，且研究組腦水腫、血腫體積均較對照組明顯縮小，神經(jīng)功能損傷輕，療效較對照組明顯提高。健神利水顆粒方中以澤瀉為君藥，利水滲濕，以豬苓、茯苓為臣藥，增強利水滲濕之功。以白術(shù)為佐藥，運化水濕，加止血之三七通脈行瘀，配丹參養(yǎng)血活血，共奏利水行瘀、溫陽化氣之功效[12-14]。健神利水顆粒的治療原則與腦出血、腦水腫的關(guān)鍵病機密切相關(guān)，故而可以提高患者的治療效果。IL-1β 主要由巨噬細胞、單核細胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞、星型膠質(zhì)細胞等分泌，其作為一種前炎癥因子，可誘導黏附分子與內(nèi)皮細胞結(jié)合，從而加速腦出血后腦水腫的形成[15-17]。S-100β 蛋白主要存在于星狀神經(jīng)膠質(zhì)細胞的細胞液中，當腦組織受損時，S-100β 蛋白會由細胞液中滲出進入血液中[18-19]。hs-CRP 是一種急性時相反應蛋白，隨著腦水腫的加重，顱內(nèi)血壓繼續(xù)升高，hs-CRP 水平也隨之大量升高[20-21]。本研究結(jié)果顯示，健神利水顆粒聯(lián)合呋塞米治療可有效改善hs-CRP、S-100β 蛋白、IL-1β 水平，可能與加用健神利水顆?？梢种骑B內(nèi)羥自由基依賴及非依賴脂質(zhì)過氧化反應，抑制腦組織細胞凋亡，進而減輕腦出血及腦水腫有關(guān)[22-23]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，健神利水顆粒聯(lián)合呋塞米治療可促進腦組織灌注改善，加快血流速度。藥理研究證實，健神利水顆粒中的澤瀉有降血壓、抑制動脈粥樣硬化、利尿、降血脂、抗脂肪肝等作用[22-24]。茯苓具有免疫調(diào)節(jié)、改善微循環(huán)、利尿、抗氧化的作用[25]。丹參可改善大腦代謝和腦血管張力，增加腦血流量[26]。三七具有止血、抗血小板聚集、保護腦組織、降血壓、抗炎等多方面的藥理作用[27]。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，提示加用健神利水顆粒安全可行。

綜上所述，呋塞米聯(lián)合健神利水顆粒治療腦出血繼發(fā)性腦水腫，可改善腦部血流，促進血腫、腦水腫體積縮小，降低腦組織炎癥反應及過氧化損傷，有效保護腦組織，療效肯定。