導(dǎo)電高分子膜材料制備及其生物醫(yī)用研究進(jìn)展

魏樂(lè)倩， 李沂蒙， 藍(lán)麗珍， 毛吉富， b， c， 王 璐， b， c

(東華大學(xué) a.紡織學(xué)院； b.紡織面料技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； c.紡織行業(yè)生物醫(yī)用紡織材料與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 201620)

生物體內(nèi)具有活性的細(xì)胞和組織，無(wú)論處于靜息態(tài)還是活動(dòng)態(tài)，都存在電信號(hào)的產(chǎn)生與傳遞過(guò)程。生物電現(xiàn)象與生命活動(dòng)密切相關(guān)，表現(xiàn)在電刺激可使細(xì)胞膜兩側(cè)電位差發(fā)生變化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子濃度和基因表達(dá)[1]，最終將影響細(xì)胞的增殖、分化和遷移以及組織、器官的功能。當(dāng)組織受損或發(fā)生病變時(shí)，細(xì)胞間傳導(dǎo)電信號(hào)的通路往往會(huì)被切斷，而導(dǎo)電高分子可以完成組織中的電信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程[2]，因此能夠?qū)崿F(xiàn)組織的修復(fù)與再生。此外，導(dǎo)電高分子在電化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中還伴隨著體積的變化和離子的嵌入與釋放，這些獨(dú)特的性質(zhì)為其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

目前得到深入研究的導(dǎo)電高分子主要包括聚吡咯(polypyrrole， PPy)、聚苯胺(polyaniline， PANi)和聚噻吩(polythiophene， PTh)及其衍生物，這些導(dǎo)電高分子通常被制備成納米粒子[3-6]、膜材料[7-10]和復(fù)合水凝膠[11-13]。其中，導(dǎo)電高分子膜材料因其比表面積大、可剪裁和可彎曲的特性而擁有更大的應(yīng)用潛能。學(xué)者針對(duì)導(dǎo)電高分子膜材料展開(kāi)大量研究，但目前綜述報(bào)道尚不多見(jiàn)。本文在簡(jiǎn)單介紹導(dǎo)電高分子分類及其材料特性的基礎(chǔ)上，聚焦導(dǎo)電高分子膜材料，歸納總結(jié)兩類膜材料的制備方法，以及導(dǎo)電高分子膜材料在組織修復(fù)與再生、藥物輸送、電化學(xué)生物傳感器和人工肌肉等生物醫(yī)用領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 生物醫(yī)用導(dǎo)電高分子

與金屬、金屬氧化物等無(wú)機(jī)導(dǎo)電材料不同，高分子中各原子的所有電子都用于形成共價(jià)鍵，不存在自由電子，因而一直被認(rèn)為是絕緣體。但從理論上來(lái)說(shuō)，當(dāng)在電場(chǎng)作用下，物質(zhì)內(nèi)存在足夠數(shù)量的載流子以一定速度發(fā)生定向運(yùn)動(dòng)時(shí)就可以實(shí)現(xiàn)高分子導(dǎo)電。導(dǎo)電高分子的特殊分子結(jié)構(gòu)賦予了其很多特性，這些特性也是其被用作生物醫(yī)用材料的原因。

1.1 導(dǎo)電高分子分類

根據(jù)載流子的來(lái)源，導(dǎo)電高分子可分為復(fù)合型導(dǎo)電高分子和本征型(結(jié)構(gòu)型)導(dǎo)電高分子。復(fù)合型導(dǎo)電高分子本身不導(dǎo)電，由炭黑、金屬等導(dǎo)電填料提供載流子從而在高分子網(wǎng)絡(luò)間傳導(dǎo)電流。本征型導(dǎo)電高分子本身帶有載流子，分為兩類：(1)離子型導(dǎo)電高分子，其通常含聚醚、聚酯、聚亞胺鏈段的聚合物，陰、陽(yáng)離子作為載流子可以在分子鏈形成的螺旋孔道中空位擴(kuò)散或在大分子鏈的空隙間躍遷傳輸[14]，從而實(shí)現(xiàn)導(dǎo)電功能；(2)電子型導(dǎo)電高分子(又稱合成金屬)，其以電子或空穴為載流子，一般通過(guò)摻雜使載流子快速遷移[15]，從而達(dá)到較高的電導(dǎo)率，所涉及的電荷傳導(dǎo)理論包括孤子傳導(dǎo)模型[16]、極化子/雙極化子傳導(dǎo)模型[17-18]。

摻雜和脫摻雜本質(zhì)上是在高分子的空軌道中注入電子或從占有軌道中釋放電子，可以將其視作氧化還原反應(yīng)，即摻雜-脫摻雜過(guò)程完全可逆，因此通過(guò)摻雜和脫摻雜可以實(shí)現(xiàn)材料在絕緣體和導(dǎo)體之間的可逆轉(zhuǎn)變，這使得電子型導(dǎo)電高分子得到深入研究。通常導(dǎo)電高分子特指電子型導(dǎo)電高分子，主要包括聚吡咯、聚苯胺和聚3，4-乙烯二氧噻吩(poly-(3，4-ethylenedioxythiophene)， PEDOT)。其中，聚吡咯的導(dǎo)電機(jī)理如下：氧化時(shí)聚合物主干失去一個(gè)電子，為保持電荷平衡，溶液中一個(gè)陰離子進(jìn)入主鏈，形成極化子；進(jìn)一步氧化時(shí)，聚吡咯主鏈會(huì)再失去一個(gè)未配對(duì)電子同時(shí)再引入一個(gè)陰離子，形成雙極化子，雙極化子能夠沿著共軛聚合物鏈遷移傳導(dǎo)電流。

1.2 導(dǎo)電高分子材料特性

導(dǎo)電高分子分子內(nèi)的共軛π鍵長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)和高度離域的電子，賦予其導(dǎo)電性和耐熱性，但同時(shí)又使分子鏈剛性和分子間作用力增強(qiáng)，在一定程度上帶來(lái)材料力學(xué)強(qiáng)度較差、難降解、不溶不熔以及親水性差等問(wèn)題。導(dǎo)電高分子材料成本低廉、環(huán)境穩(wěn)定性好，電導(dǎo)率范圍寬且可調(diào)控性強(qiáng)，有較快的非線性光學(xué)響應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)光電磁轉(zhuǎn)化[19]。此外，導(dǎo)電高分子的摻雜-脫摻雜(氧化-還原)過(guò)程伴隨著離子和溶劑分子的遷出與遷入、π電子的遷移、同性電荷間的靜電排斥作用[20]，致使其體積、顏色和力學(xué)性能等發(fā)生可逆變化，即具有電致變色[21]和電致動(dòng)[22]的能力。

導(dǎo)電高分子用作生物材料的研究表明：聚吡咯沒(méi)有急性細(xì)胞毒性和致突變性[23]，不會(huì)引起凝血、溶血及過(guò)敏反應(yīng)[24]，長(zhǎng)期植入也只會(huì)引起輕微的組織炎癥[25]，對(duì)金黃葡萄球菌、大腸桿菌等菌株有一定抗菌性[26]，還能支持許多細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)和分化[27]。聚苯胺的生物相容性尚有爭(zhēng)議，多數(shù)研究認(rèn)為聚苯胺是有選擇性的細(xì)胞相容，且相容性會(huì)受氧化狀態(tài)影響，需要通過(guò)改性來(lái)減輕植入體內(nèi)后可能引起的異物反應(yīng)[28]。以PEDOT為代表的聚噻吩衍生物的生物相容性不如聚吡咯，需通過(guò)摻雜和化學(xué)改性來(lái)改善[29]。

目前，用作生物材料的導(dǎo)電高分子的聚集態(tài)包括零維的納米顆粒、一維的納米管或微納米纖維、二維的涂層或膜材料以及三維的復(fù)合水凝膠材料。導(dǎo)電高分子膜材料能充分利用導(dǎo)電高分子發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)時(shí)的負(fù)載-卸載響應(yīng)和體積變化響應(yīng)特性，向細(xì)胞提供穩(wěn)定的電刺激，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)，因此得到了廣泛研究。

2 導(dǎo)電高分子膜材料的制備方法

導(dǎo)電高分子膜材料可通過(guò)電化學(xué)合成法或化學(xué)合成法制備。電化學(xué)合成過(guò)程中導(dǎo)電高分子直接在電極上沉積成膜；化學(xué)合成法包括需經(jīng)二次加工的溶液澆鑄法和靜電紡絲法，以及一步成形的原位聚合法和界面聚合法。

2.1 電化學(xué)合成法

電化學(xué)合成法基于三電極體系，通過(guò)向溶劑中加入導(dǎo)電高分子單體和電解質(zhì)引發(fā)電解反應(yīng)，從而在工作電極上快速沉積獲得摻雜態(tài)的導(dǎo)電高分子薄膜。改變電流密度、電解質(zhì)材料、沉積時(shí)間等參數(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)薄膜的結(jié)構(gòu)、厚度、導(dǎo)電性等[30]的控制。相比化學(xué)合成法，電化學(xué)合成法的優(yōu)勢(shì)在于電沉積過(guò)程可控，重現(xiàn)性好[31]且能一步成膜。Kim等[32]利用電化學(xué)沉積技術(shù)在循環(huán)伏安法和恒電勢(shì)法2種條件下，以多巴胺為黏合劑在聚吡咯層上通過(guò)自聚合制備聚多巴胺/聚吡咯導(dǎo)電復(fù)合膜，所制備的導(dǎo)電復(fù)合膜與電極的黏附性穩(wěn)定、不易脫落，且電化學(xué)性能優(yōu)于純聚吡咯膜。然而，電化學(xué)合成法制得的導(dǎo)電高分子膜尺寸受電極面積限制、結(jié)構(gòu)較密、厚度較薄，難以從電極上剝離，且宏量化制備困難，用作生物材料時(shí)并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。

2.2 化學(xué)合成法

2.2.1 溶液澆鑄法

溶液澆鑄法是將導(dǎo)電高分子在易揮發(fā)性溶劑中分散成鑄膜液，通過(guò)刮涂、旋涂、滴涂等手段將鑄膜液均勻涂覆在基材或鑄膜模板表面，待除去溶劑后獲得導(dǎo)電高分子膜[33-34]的方法。溶液澆鑄法僅適用于平面基材，所得膜材料的厚度不易控制，澆鑄后溶劑蒸發(fā)速率的不均一將導(dǎo)致膜表面不平整、膜內(nèi)出現(xiàn)不均勻的孔隙。要獲得均勻的可用于澆鑄的導(dǎo)電高分子分散液，需對(duì)導(dǎo)電高分子進(jìn)行化學(xué)改性并配合適當(dāng)?shù)膿诫s劑和溶劑。但澆鑄后存在因膜脆性高而不易從模板上剝離的問(wèn)題。Qazi等[35]將摻雜樟腦磺酸的聚苯胺溶液與聚癸二酸甘油酯(polyglycerol sebacate， PGS)溶液均勻混合，澆鑄并干燥后得到交聯(lián)的PANi-PGS膜，結(jié)果表明，PANi-PGS膜的電導(dǎo)率為1.29×10-3～1.77×10-2S/cm，與天然心肌的電導(dǎo)率相當(dāng)，并且具有良好的生物相容性，能夠緩慢降解，可用于開(kāi)發(fā)人心外膜貼片。

2.2.2 靜電紡絲法

靜電紡絲法是在高壓靜電場(chǎng)下將高分子溶液或熔體直接制備成纖維膜的方法[36]，該法可以得到微納米尺度的無(wú)紡纖維膜或取向纖維膜。但由于導(dǎo)電高分子通常難溶、難熔且相對(duì)分子質(zhì)量不夠高，其溶液的黏度通常不滿足直接進(jìn)行靜電紡絲的要求?？赏ㄟ^(guò)添加助劑將導(dǎo)電高分子溶液調(diào)制成紡絲液[37]，或?qū)?dǎo)電高分子進(jìn)行化學(xué)改性再與其他具有可紡性的高分子混合成紡絲液進(jìn)行共紡[38]。靜電紡絲法制備的導(dǎo)電纖維膜常用作組織工程支架和藥物輸送系統(tǒng)，但用于細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)其致密的結(jié)構(gòu)可能會(huì)限制細(xì)胞的分布、生長(zhǎng)和增殖。

2.2.3 原位聚合法

原位聚合法包括液相沉積法和氣相沉積法。液相沉積法的基本流程是將吸附了氧化劑(或單體)的基膜浸沒(méi)在單體(或氧化劑)中，生成的不溶性導(dǎo)電高分子在基材上沉積成膜，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)洗滌和干燥獲得復(fù)合導(dǎo)電膜。液相沉積法操作簡(jiǎn)單，適合于各種形狀的基材，成膜過(guò)程無(wú)需高溫?zé)崽幚韀39]。Chen等[40]開(kāi)發(fā)了連續(xù)溶液聚合法，通過(guò)將預(yù)先吸附了氧化劑的聚酯基布浸入單體溶液，聚合后PEDOT沉積在基布表面形成高電導(dǎo)率的柔性薄膜，該薄膜用作觸控裝置時(shí)具有優(yōu)異的傳感能力和彎曲性能。

用于制備導(dǎo)電高分子膜的氣相沉積法[41]分為氧化化學(xué)氣相沉積法[42]和氣相沉積聚合法[43]兩類。氧化化學(xué)氣相沉積是指單體和氧化劑以氣態(tài)形式直接在反應(yīng)室內(nèi)聚合，聚合產(chǎn)物在反應(yīng)室底部基材上生長(zhǎng)成膜；氣相沉積聚合是指預(yù)先在基材上涂覆氧化劑，然后經(jīng)短暫干燥后將基材暴露于氣態(tài)單體中完成聚合，最后洗滌并干燥，獲得導(dǎo)電高分子膜。相比其他方法，氣相沉積法更容易在具有納米多孔結(jié)構(gòu)的基材內(nèi)部沉積導(dǎo)電高分子，也可獲得自支撐的導(dǎo)電高分子膜[44]，制備的膜形態(tài)易于控制，但所需的反應(yīng)設(shè)備和反應(yīng)條件較為復(fù)雜。Mao等[45]通過(guò)改良的氣相沉積聚合法制備了具有多孔互連結(jié)構(gòu)的聚吡咯膜，具體方法為將不銹鋼網(wǎng)浸沒(méi)在對(duì)甲苯磺酸鐵(同時(shí)作為摻雜劑和氧化劑)溶液中，待不銹鋼網(wǎng)表面均勻涂覆溶液后取出干燥，轉(zhuǎn)移至吡咯蒸氣中聚合，成膜后洗去殘留的單體和氧化劑，所制備的聚吡咯膜電極的電導(dǎo)率達(dá)94 S/cm。

原位聚合法制備的自支撐導(dǎo)電高分子膜的力學(xué)性能較差，因此，通常用原位聚合法結(jié)合導(dǎo)電高分子的導(dǎo)電性和柔性基材的力學(xué)性能及特殊拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，制備用于組織修復(fù)與再生的導(dǎo)電高分子復(fù)合膜。

2.2.4 界面聚合法

界面聚合法是基于不互溶的水/有機(jī)溶劑雙相體系在液-液界面聚合成膜的方法。通過(guò)將單體溶解于有機(jī)相中，氧化劑溶解于水相中，單體與氧化劑會(huì)在界面處接觸并引發(fā)聚合反應(yīng)，形成的聚合物薄膜隨后遷移到水相[46]，去除有機(jī)溶劑后可從水相中分離出導(dǎo)電高分子薄膜。界面聚合法具有反應(yīng)速度快、反應(yīng)條件溫和、對(duì)反應(yīng)單體純度要求不高的特點(diǎn)。

最初通過(guò)界面聚合法制得的導(dǎo)電高分子膜具有一定柔性但尺寸很小[47]，后續(xù)報(bào)道的由界面聚合制得的PPy膜也會(huì)因厚度增加而使膜的導(dǎo)電性和柔性變差[48]，但可以獲得納米尺度或具有特殊結(jié)構(gòu)的薄膜材料[49]。Yu等[50]通過(guò)界面聚合法在冰鹽水浴中制備了具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的單組分聚吡咯多孔膜。Mao等[51]以甲基橙(methyl orange， MO)為模板，構(gòu)建氯化鐵/甲基橙的水溶液和吡咯的氯仿溶液兩相體系，獲得了一側(cè)具有納米管結(jié)構(gòu)，另一側(cè)表面呈氣泡結(jié)構(gòu)的PPy膜，如圖1所示。該P(yáng)Py膜在液氮和室溫下都能展現(xiàn)出柔韌性頗佳的單組分PPy膜，在室溫下反復(fù)彎曲也不易破裂，極大地改善了PPy膜的柔性、導(dǎo)電性等使用性能，并且可批量化大尺寸制備。后續(xù)開(kāi)發(fā)了通用的生物分子固定方法，通過(guò)該法將接枝了蛋白質(zhì)的改性PPy顆粒組裝在此PPy膜的納米管側(cè)[52]，構(gòu)建了可用作傳感器、神經(jīng)假體、電刺激平臺(tái)的生物活性PPy膜。

利用其他膜制備技術(shù)構(gòu)建導(dǎo)電高分子薄膜的研究也有被報(bào)道。例如：將溶液澆鑄法與3D打印技術(shù)結(jié)合制備出具有特殊三維結(jié)構(gòu)的導(dǎo)電高分子支架，可用于組織工程[53]；利用Langmuir-Blodgett技術(shù)和自組裝技術(shù)制備得到導(dǎo)電高分子超薄膜，可用于生物傳感器[54-56]。上述幾種膜制備方法各有利弊，需根據(jù)具體用途及預(yù)期的性能要求進(jìn)行選擇和改良。

3 導(dǎo)電高分子膜材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要應(yīng)用

自從發(fā)現(xiàn)生物電現(xiàn)象和神經(jīng)組織、心肌組織等組織對(duì)外源電刺激的響應(yīng)以后，研究人員開(kāi)始探索導(dǎo)電材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。雖然金屬納米顆粒[57-58]、碳納米管[59-60]、石墨烯[61-63]等導(dǎo)電納米材料的生物相容性及其對(duì)細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用已得到了體外試驗(yàn)證實(shí)，但這些納米材料復(fù)雜且高成本的制備程序以及在人體內(nèi)長(zhǎng)期使用的潛在危害，使得研究人員將目光轉(zhuǎn)向了導(dǎo)電高分子材料。在導(dǎo)電高分子材料因其特殊的光電性能被成功應(yīng)用于能源、光電子設(shè)備等[64-67]領(lǐng)域后，其良好的生物相容性和低毒性[68-69]使得學(xué)者開(kāi)始探索其用作生物醫(yī)用材料的可行性。導(dǎo)電高分子膜材料的導(dǎo)電性和可逆摻雜行為可用于傳遞生物電信號(hào)和施加機(jī)械刺激，從而促進(jìn)組織的修復(fù)與再生；環(huán)境條件變化引發(fā)的摻雜與脫摻雜行為可用于載藥與釋藥；規(guī)律性變化的電化學(xué)性能可用于構(gòu)建生物傳感器；電驅(qū)動(dòng)下不對(duì)稱的體積變化可用于組裝人工肌肉。選擇其他角度應(yīng)用導(dǎo)電高分子的特性時(shí)，導(dǎo)電高分子膜材料在生物醫(yī)療領(lǐng)域還能表現(xiàn)出其他潛力。

3.1 組織修復(fù)與再生平臺(tái)

導(dǎo)電高分子的導(dǎo)電性允許其對(duì)培養(yǎng)的細(xì)胞或組織施加外源電信號(hào)刺激，還可通過(guò)傳導(dǎo)生物電信號(hào)恢復(fù)組織內(nèi)電信號(hào)通路，研究[70-71]表明聚吡咯和聚苯胺對(duì)細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)、增殖、分化等活動(dòng)有明顯的電調(diào)控作用。因此，將導(dǎo)電高分子與具有生物相容性和生物降解性的柔性高分子材料復(fù)合，可用于電信號(hào)敏感組織的修復(fù)與再生[72]，比如，創(chuàng)口護(hù)理敷料用于創(chuàng)面愈合和皮膚組織再生[73]，神經(jīng)導(dǎo)管用于神經(jīng)組織修復(fù)[74]，導(dǎo)電復(fù)合支架用于心肌修復(fù)[75]、骨骼肌修復(fù)[76]和骨修復(fù)[77-78]等。為了模仿天然組織的結(jié)構(gòu)和功能，除生物相容性外，導(dǎo)電高分子膜材料還需具備適當(dāng)?shù)碾妼?dǎo)率、力學(xué)性能、表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、疏水性、孔隙率、氧化還原穩(wěn)定性等[79]。例如，心肌組織工程中可使用界面聚合法、溶液澆鑄法、靜電紡絲法或原位聚合法構(gòu)建導(dǎo)電高分子復(fù)合膜，膜的電導(dǎo)率、剛度以及結(jié)構(gòu)需要與心肌組織(成人心肌的電導(dǎo)率為10-5～10-3S/cm[80]，舒張末期彈性模量為200～500 kPa[81])匹配。針對(duì)心血管疾病導(dǎo)致的心肌受損問(wèn)題，學(xué)者已經(jīng)探索了利用導(dǎo)電膜材料負(fù)載心肌細(xì)胞構(gòu)建功能化心肌補(bǔ)片[82-83]、利用導(dǎo)電支架和干細(xì)胞療法體外構(gòu)建心肌組織的治療手段[84-85]。Roshanbinfar等[86]采用靜電紡絲法制備了模仿天然心肌細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白/透明質(zhì)酸/聚苯胺復(fù)合纖維膜，用于培養(yǎng)新生大鼠心肌細(xì)胞和多能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞，試驗(yàn)證實(shí)了該復(fù)合支架良好的生物相容性，以及聚苯胺導(dǎo)電性對(duì)心肌細(xì)胞基因表達(dá)和支架同步收縮的作用，這種具有仿生結(jié)構(gòu)的導(dǎo)電支架在心肌修復(fù)方面展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

目前電刺激對(duì)細(xì)胞活動(dòng)的具體調(diào)節(jié)機(jī)制還不明確，因此，很多研究還集中于利用導(dǎo)電高分子膜探索電刺激的作用原理和電刺激調(diào)控細(xì)胞行為的最佳方式。了解電刺激作用機(jī)制，才能真正通過(guò)導(dǎo)電高分子膜材料實(shí)現(xiàn)組織的修復(fù)與再生。同時(shí)，構(gòu)建與天然組織結(jié)構(gòu)、性能都相似的仿生導(dǎo)電高分子膜的方法也是一大研究熱點(diǎn)。

3.2 藥物輸送系統(tǒng)

準(zhǔn)確地向病灶遞送藥物和精確地控制藥物釋放速度是藥物治療的難題，因此，開(kāi)發(fā)能實(shí)現(xiàn)靶向藥物控制釋放、改善治療效果同時(shí)降低副作用的藥物輸送系統(tǒng)一直是藥物釋放領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。導(dǎo)電高分子可以控制帶電分子從聚合物主鏈中吸收或排出，從而根據(jù)組織微環(huán)境的變化自動(dòng)調(diào)節(jié)藥物釋放速率[87]，在低電壓下即可驅(qū)動(dòng)藥物控制釋放甚至靶向輸送。

基于導(dǎo)電高分子設(shè)計(jì)的藥物輸送系統(tǒng)，目前已經(jīng)在消炎藥、抗癌藥、抗生素、生長(zhǎng)因子、肽和蛋白質(zhì)等藥物上進(jìn)行過(guò)研究[88-89]。使用導(dǎo)電高分子膜輸送藥物時(shí)要求膜的載藥量可控、對(duì)電勢(shì)變化敏感、降解速率可控，從而實(shí)現(xiàn)電場(chǎng)或磁場(chǎng)調(diào)控下的按需給藥。因此，目前國(guó)內(nèi)外研究較多使用電化學(xué)沉積法和靜電紡絲法制備載藥的導(dǎo)電高分子膜。將藥物分子或藥物前體設(shè)置成摻雜劑是最簡(jiǎn)單的導(dǎo)電高分子基藥物輸送系統(tǒng)載藥方式，對(duì)已摻雜的導(dǎo)電高分子施加不同電勢(shì)條件，即可控制藥物的釋放。Zhu等[90]以牛血清白蛋白(bovine serum albumin， BSA)和肝素(heparin， Hep)為模型分子，分別代表大尺寸、弱電負(fù)性的蛋白質(zhì)分子和小尺寸、強(qiáng)電負(fù)性的藥物分子，通過(guò)兩次電化學(xué)沉積獲得BSA/Hep/PPy復(fù)合膜，對(duì)膜施加不同電壓時(shí)觀察到恒定電壓下BSA和Hep的選擇性釋放，其機(jī)理如圖2所示。施加正電壓時(shí)，BSA大量釋放，而帶負(fù)電的Hep少量釋放后又重新沉積；施加負(fù)電壓時(shí)，Hep優(yōu)先于BSA釋放擴(kuò)散。在此基礎(chǔ)上探究了BSA/Hep/PPy復(fù)合膜對(duì)成骨細(xì)胞分化的影響，結(jié)果表明，正電勢(shì)下釋放的BSA促進(jìn)了成骨細(xì)胞的增殖，負(fù)電勢(shì)下釋放的Hep促進(jìn)了成骨細(xì)胞的分化。這種能在特定電位釋放不同生物分子的生物材料，不僅可以用作藥物輸送系統(tǒng)，還可以與細(xì)胞信號(hào)分子結(jié)合后加強(qiáng)組織修復(fù)與再生的效果。

圖2 正、負(fù)電壓下從雙層BSA/Hep/PPy復(fù)合膜中選擇性釋放 BSA和Hep的機(jī)理[90]Fig.2 Mechanism of selective release of BSA and Hep from bilayer BSA/Hep/PPy film under positive and negative voltages[90]

然而，實(shí)現(xiàn)藥物靶向輸送和控制釋放的前提是藥物的穩(wěn)定負(fù)載。通過(guò)簡(jiǎn)單的摻雜過(guò)程裝載藥物的方法一般只適用于體積較小的陰離子藥物，對(duì)中性藥物、陽(yáng)離子藥物和體積較大的陰離子藥物而言并不可行；摻雜過(guò)程還可能帶來(lái)電導(dǎo)率降低、膜脆性和粗糙度增大，以及藥物負(fù)載率不足等問(wèn)題。故仍需探索更加可靠的載藥方式。此外，還需解決導(dǎo)電高分子在體內(nèi)降解率較低，以及如何實(shí)現(xiàn)藥物輸送系統(tǒng)根據(jù)體內(nèi)微環(huán)境自發(fā)調(diào)節(jié)藥物釋放速率的問(wèn)題。

3.3 電化學(xué)生物傳感器

生物傳感器由具有分子識(shí)別能力的生物識(shí)別元件(細(xì)胞、細(xì)胞器、酶、核酸、抗體等)和將識(shí)別的化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換為光、電信號(hào)的換能器組成，如圖3所示。導(dǎo)電高分子在電場(chǎng)中具有構(gòu)象效應(yīng)、信號(hào)放大效應(yīng)和電子傳遞效應(yīng)[91]，可以構(gòu)成電化學(xué)電極并作為換能器與生物活性分子通過(guò)吸附、摻雜、共價(jià)結(jié)合等手段固定在一起，組裝成電化學(xué)生物傳感器，然后根據(jù)電化學(xué)性能的變化與所識(shí)別的生物分子濃度之間的關(guān)系傳遞信息。電化學(xué)生物傳感器的效率受生物分子較慢的電子轉(zhuǎn)移速度約束，因此，開(kāi)發(fā)高效、易于使用和有高選擇性的電化學(xué)生物傳感器一直是較大的挑戰(zhàn)。

圖3 生物傳感器基本結(jié)構(gòu)Fig.3 Basic structure of biosensors

電導(dǎo)率是決定電化學(xué)生物傳感器靈敏度和響應(yīng)速率的關(guān)鍵，因此，學(xué)者通過(guò)界面聚合或電化學(xué)沉積等手段制備了具有納米級(jí)厚度、粗糙度或孔結(jié)構(gòu)的導(dǎo)電高分子膜[92]，以及嵌入金屬、金屬氧化物或碳納米材料的導(dǎo)電復(fù)合膜。這些導(dǎo)電高分子基納米復(fù)合材料比表面積大、允許被分析物快速擴(kuò)散，因而電荷轉(zhuǎn)移速度更快[93]，用于構(gòu)建電化學(xué)生物傳感器時(shí)可以進(jìn)一步優(yōu)化傳感器的靈敏度、響應(yīng)時(shí)間等參數(shù)。目前已有基于導(dǎo)電高分子開(kāi)發(fā)的酶生物傳感器[94]、DNA生物傳感器[95]、免疫生物傳感器[96]等多種傳感器被報(bào)道，其可用于疾病診斷和監(jiān)測(cè)、藥物研究、食品安全和環(huán)境監(jiān)測(cè)等方面。因酶生物傳感器固有的工藝復(fù)雜性和環(huán)境不穩(wěn)定性，Mengarda等[97]開(kāi)發(fā)了可以在汗液、淚液、血液中檢測(cè)乳酸(lactic acid， LAC)水平的非酶電極電位式生物傳感器，可代替血液分析，快速實(shí)時(shí)地監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)時(shí)體內(nèi)的乳酸水平。以含有乳酸的樣品為電解質(zhì)進(jìn)行吡咯的電化學(xué)聚合，乳酸濃度與所制備的PPy/LAC膜電極的電勢(shì)線性相關(guān)，可在0.1～10.0 mmol/L線性范圍內(nèi)測(cè)量樣品中的乳酸水平。所制傳感器在不同電流密度和電解液pH值下工作靈敏度都很高(最低檢出限為81 μmol/L)，且樣品中其他分子對(duì)傳感器的選擇性無(wú)明顯影響，證實(shí)所提出的傳感器可以確定乳酸水平并且是有助于實(shí)時(shí)評(píng)估體能的可行裝置。

生物傳感器本身種類繁雜、原理各異，目前對(duì)導(dǎo)電高分子制備電化學(xué)生物傳感器的研究較多地集中于改善傳感器的選擇性、靈敏度、響應(yīng)速度、穩(wěn)定性和使用壽命，改善生物分子的固定效果并減少失活，以及開(kāi)發(fā)可植入的生物傳感器用于實(shí)時(shí)健康監(jiān)測(cè)。

3.4 人工肌肉

在發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)時(shí)導(dǎo)電高分子薄膜會(huì)出現(xiàn)體積變化。以摻雜小尺寸陰離子的聚吡咯膜為例，膜的氧化/還原分別對(duì)應(yīng)摻雜/脫摻雜過(guò)程，聚吡咯主鏈的構(gòu)象運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生可抗衡或容納離子和溶劑分子的自由體積，因此氧化過(guò)程驅(qū)動(dòng)陰離子從溶液中進(jìn)入聚吡咯主鏈和溶劑分子從聚吡咯主鏈排出，還原過(guò)程驅(qū)動(dòng)陰離子排出和溶劑分子進(jìn)入，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)電荷和滲透平衡，宏觀表現(xiàn)為膜的氧化膨脹和還原收縮，據(jù)此開(kāi)發(fā)了電驅(qū)動(dòng)人工肌肉或致動(dòng)器[98-99]。導(dǎo)電高分子基人工肌肉通常由界面聚合法、電化學(xué)沉積法和原位聚合法制備的柔性導(dǎo)電高分子薄膜組裝而成，工作時(shí)通過(guò)電化學(xué)反應(yīng)將電能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，其驅(qū)動(dòng)電壓較低(2～10 V)、產(chǎn)生的應(yīng)力較大(約102MPa)、功密度較大(<100 MJ/m3)[100]，在醫(yī)療衛(wèi)生、電機(jī)械工業(yè)等領(lǐng)域很有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

根據(jù)電場(chǎng)下材料兩側(cè)的相對(duì)體積差異開(kāi)發(fā)雙層人工肌肉[101]，通常由一層在電刺激下會(huì)發(fā)生體積變化的電活性材料和一層無(wú)電響應(yīng)的非活性材料組成。為提高響應(yīng)速率和驅(qū)動(dòng)力，開(kāi)發(fā)了三明治結(jié)構(gòu)的三層人工肌肉[102]，由兩層電活性材料包夾一層非活性材料組成，通電后一層收縮而另一層膨脹。多層人工肌肉通常由物理黏附整合，經(jīng)多次動(dòng)作循環(huán)后，電活性層和非活性層界面處的極端應(yīng)力容易導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)器分層，因此開(kāi)發(fā)了單層人工肌肉[103]。單層人工肌肉一般會(huì)賦予導(dǎo)電高分子膜平衡離子濃度梯度、電導(dǎo)率梯度或形態(tài)學(xué)梯度，或?qū)?dǎo)電高分子膜制成分別摻雜大體積陰離子和小體積陰離子的雙分子層[104]，從而構(gòu)成具有不對(duì)稱結(jié)構(gòu)的單層材料，通電后不對(duì)稱的體積變化實(shí)現(xiàn)彎曲變形[105]。Maziz等[106]為解決多層制動(dòng)器分層和難以微型化的問(wèn)題，通過(guò)在PEDOT氣相沉積時(shí)加入聚甲基丙烯酸酯形成半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)，組裝成交聯(lián)的三層結(jié)構(gòu)，結(jié)合光刻加工技術(shù)在柔性襯底上構(gòu)建通過(guò)聚環(huán)氧乙烷傳導(dǎo)離子的微型人工肌肉，如圖4所示。這種逐層組裝得到的微型人工肌肉可在柔性基質(zhì)上直接集成并可進(jìn)行圖案化加工，使用時(shí)無(wú)需處于電解液環(huán)境。

(a) 在空氣中工作的大尺寸人工肌肉 (b) 在柔性基底上集成的微型肌肉圖4 基于導(dǎo)電聚合物的人工肌肉的結(jié)構(gòu)[106]Fig.4 Structure of artificial muscle based on conductive polymer[106]

由導(dǎo)電高分子膜構(gòu)建的人工肌肉的致動(dòng)效果受薄膜的厚度、孔隙率、電導(dǎo)率及離子電導(dǎo)率影響。降低膜的厚度有利于離子擴(kuò)散和電子傳輸，可提高響應(yīng)速率，但會(huì)犧牲驅(qū)動(dòng)力[107]；增加薄膜孔隙率可提高通過(guò)膜的電荷密度從而增加應(yīng)力和應(yīng)變[108]；在恒電位下工作時(shí)，較高的薄膜電導(dǎo)率和電解質(zhì)離子電導(dǎo)率[109]會(huì)增大電流，加快充放電速度，繼而加快應(yīng)變響應(yīng)。相比其他材料，導(dǎo)電高分子基人工肌肉的缺點(diǎn)是氧化還原過(guò)程會(huì)導(dǎo)致部分電荷損失，長(zhǎng)期使用后的彎曲響應(yīng)能力會(huì)逐漸降低。此外，由導(dǎo)電高分子開(kāi)發(fā)的人工肌肉還需解決以下問(wèn)題：如何在不損失電導(dǎo)率的前提下盡可能提高導(dǎo)電高分子膜的柔性；如何模擬除角運(yùn)動(dòng)或簡(jiǎn)單線性位移以外的復(fù)雜非線性運(yùn)動(dòng)，并提供更大的驅(qū)動(dòng)力和更快的應(yīng)變響應(yīng)速率；如何擺脫需在體外電解液池中使用的條件限制，從而拓寬應(yīng)用場(chǎng)合。

4 總結(jié)與展望

除良好的導(dǎo)電性、穩(wěn)定的電化學(xué)特性以及易于制備、成本低廉等諸多優(yōu)點(diǎn)外，導(dǎo)電高分子還具有生物相容性及調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)的能力，因此成為優(yōu)異的生物醫(yī)用材料基材。但其較差的力學(xué)性能、較低的可加工性等由分子結(jié)構(gòu)帶來(lái)的固有缺點(diǎn)在一定程度上限制了導(dǎo)電高分子的實(shí)用性，因而推動(dòng)了各種基于導(dǎo)電高分子的化學(xué)改性和復(fù)合材料開(kāi)發(fā)。如何有效改善導(dǎo)電高分子的強(qiáng)度、加工性能、柔性、電導(dǎo)率穩(wěn)定性，以及如何批量制造性能優(yōu)異的導(dǎo)電高分子材料，這是導(dǎo)電高分子的諸多應(yīng)用走向?qū)嵱没仨毥鉀Q的課題。

二維薄膜形態(tài)的導(dǎo)電高分子材料被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。制備導(dǎo)電高分子薄膜的各種方法均存在一定缺陷，例如：電化學(xué)沉積法制得的膜尺寸小、厚度低；溶液澆鑄法制備穩(wěn)定分散的澆鑄液的難度較大，所制得的膜厚度、均勻度較差；靜電紡絲法對(duì)原料性能和紡絲液制備過(guò)程要求高；原位聚合法通常需要柔性基材做支撐才能獲得較好的力學(xué)性能。同時(shí)，這些方法都受限于制備規(guī)模，并且很難實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的高電導(dǎo)率與良好的力學(xué)性能的平衡，而界面聚合法可批量制備大尺寸柔性膜材料。為提高材料實(shí)際使用時(shí)的性能，需根據(jù)最終用途選擇能最大化突出導(dǎo)電高分子特性的制膜方法，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)改良。

目前已經(jīng)有大量導(dǎo)電高分子用于組織修復(fù)與再生、藥物輸送、生物傳感器、人工肌肉等生物醫(yī)用領(lǐng)域，但仍然需要通過(guò)復(fù)合、化學(xué)改性、改變合成條件等手段優(yōu)化導(dǎo)電高分子材料的電導(dǎo)率、電導(dǎo)率穩(wěn)定性和力學(xué)性能，解決導(dǎo)電高分子因生物降解性差異帶來(lái)的體內(nèi)使用的安全性問(wèn)題，并且只有實(shí)現(xiàn)材料的批量、穩(wěn)定生產(chǎn)，才能真正推動(dòng)材料的應(yīng)用進(jìn)展與商業(yè)化。還可從其他角度探索利用導(dǎo)電高分子特性的可能，以拓寬其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用面。