甲苓飲加減治療氣陰兩虛型肝硬化腹水的效果及對患者血清相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平的影響

石磊，郝建梅，杭嘉敏，楊震

西安市中醫(yī)醫(yī)院肝病科，陜西 西安 710021

肝硬化腹水又被稱為肝腹水，是肝硬化患者的常見并發(fā)癥之一，主要是由于肝細(xì)胞在變性、壞死及再生作用下，致使纖維增生、瘢痕收縮，誘發(fā)肝組織硬化，并出現(xiàn)門靜脈高壓、肝功能損傷等現(xiàn)象，最終導(dǎo)致了腹水的形成[1-2]。目前對于肝硬化腹水的治療臨床上通常使用利尿劑、糾正低蛋白血癥、穿刺放液等手段，但總體治療效果仍有待提升[3]。中西醫(yī)結(jié)合治療近年來在肝硬化腹水中的優(yōu)勢也備受學(xué)者重視，中醫(yī)理論認(rèn)為，肝硬化腹水屬于“鼓脹”等范疇，證型類型多見氣陰兩虛型，治療應(yīng)以“養(yǎng)陰清熱、利水”等原則為主[4]。本研究旨在觀察甲苓飲加減治療氣陰兩虛型肝硬化腹水患者的效果，并探討其對患者血清相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2020年7月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的90例肝硬化腹水患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查符合肝硬化腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②中醫(yī)診斷為氣陰兩虛型，癥狀表現(xiàn)為腹大如鼓，神疲乏力，口干少飲，舌質(zhì)紅或淡，脈象細(xì)弱[6]；③年齡40～75歲；④臨床資料完整，均按醫(yī)囑服藥，完成各項檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①難治性腹水；②由于心源性疾病、結(jié)核性疾病、癌性疾病等所致的腹水；③合并其余肝臟疾??；④合并自身免疫性疾病，或者心、腎、腦功能異常；⑤合并惡性腫瘤；⑥中途退出研究。按照治療方式不同分為觀察組和對照組各45例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

0.200 0.655 0.525 0.769組別觀察組對照組χ2/t值P值例數(shù)45 45男29(64.44)31(68.89)女16(35.56)14(31.11)年齡(歲)53.18±3.10 52.21±3.33 1.430 0.156肝硬化病程(年)5.29±1.49 5.34±1.43 0.162 0.871腹水病程(年)1.09±0.35 1.13±0.30 0.582 0.562腹水程度輕度11(24.44)14(31.11)中度28(62.22)26(57.78)重度6(13.33)5(11.11)性別

1.2 方法 對照組患者采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括臥床休息、低鈉飲食、抗感染、預(yù)防并發(fā)癥等，根據(jù)腹水不同程度對癥給予白蛋白、血漿輸注、定期排放腹水等，并給予呋塞米片(規(guī)格20 mg，廠家：廣東九連山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44022210)口服，劑量20 mg/次，螺內(nèi)酯片(規(guī)格20 mg，廠家：江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020077)口服，劑量60 mg/次；根據(jù)尿量1∶3每天口服2～3次。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合甲苓飲加減治療，藥方組成：鹽車前子(包煎)、白茅根各30 g，澤蘭20 g，白芍、麥冬、生地黃、豬苓、茯苓、鹽澤瀉、炒火麻仁、雞內(nèi)金各15 g，醋鱉甲(先煎)、醋龜甲(先煎)、生牡蠣(先煎)各12 g，當(dāng)歸、阿膠(烊化)各10 g，炙甘草6g，水煎劑300 mL，1劑/d，分早晚2次服用。兩組接受持續(xù)15 d的治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：記錄治療15 d后臨床療效，標(biāo)準(zhǔn)參照《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[7]，臨床緩解：經(jīng)腹部B超檢查顯示腹水消失，無肢體水腫表現(xiàn)，每日尿量＞1 500 mL，腹圍、體質(zhì)量均恢復(fù)到腹水出現(xiàn)之前的水平；顯效：經(jīng)腹部B超檢查顯示減少程度≥50%，肢體水腫表現(xiàn)大部分消退，每日尿量＞1 200 mL，腹圍、體質(zhì)量等有所減少；有效：經(jīng)腹部B超檢查顯示減少程度＜50%，肢體水腫表現(xiàn)部分消退，每日尿量＜1 200 mL，腹圍、體質(zhì)量等稍有減少；無效：腹水、腹圍、體質(zhì)量等均無明顯改善，甚至病情嚴(yán)重?？傆行?(臨床緩解+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②腹圍、體質(zhì)量、24 h尿量：記錄兩組患者治療前、治療15 d后的腹圍、體質(zhì)量、24 h尿量的變化。③肝功能、炎性細(xì)胞因子：記錄兩組患者治療前、治療15 d后時肝功能指標(biāo)、炎性細(xì)胞因子的變化，收集兩組患者的血清樣本予以檢測，其中肝功能指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)和總膽紅素(TBil)，均采用德國西門子公司的全自動生化分析儀ADVID型進(jìn)行檢測；炎性細(xì)胞因子指標(biāo)包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)予以檢測，試劑盒購于南京新瑞生物技術(shù)公司。④不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 治療后，觀察組患者的治療總有效率為93.33%，明顯高于對照組的75.56%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的腹圍、體質(zhì)量、尿量比較 治療后，兩組患者腹圍、體質(zhì)量均明顯低于治療前，24 h尿量明顯升高，且觀察組患者腹圍、體質(zhì)量明顯低于對照組，24 h尿量明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的腹圍、體質(zhì)量、24 h尿量比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的腹圍、體質(zhì)量、24 h尿量比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)45 45治療前91.23±8.96 90.56±9.22 0.350 0.727治療后80.40±4.51a 85.16±5.39a 4.543 0.001治療前75.48±6.72 74.83±6.99 0.450 0.654治療后65.03±6.15a 69.28±4.27a 3.808 0.001治療前1 019.23±258.14 1 026.84±216.83 0.151 0.880治療后2 549.21±361.04a 1 872.12±230.12a 10.609 0.001腹圍(cm) 體質(zhì)量(kg) 24 h尿量(mL)

2.3 兩組患者治療前后的肝功能比較 治療后，兩組患者AST、ALT、TBil水平均明顯低于治療前，ALB水平明顯升高，且觀察組患者AST、ALT、TBil水平明顯低于對照組，ALB水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的肝功能比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的肝功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)45 45治療前65.45±55.29 64.91±5.01 0.065 0.948治療后50.31±3.48a 56.14±3.91a 7.472 0.001治療前62.24±4.27 62.50±3.91 0.301 0.764治療后49.95±3.52a 54.11±4.01a 5.230 0.001治療前30.84±3.25 30.43±3.71 0.558 0.579治療后39.69±3.05a 35.51±3.41a 6.129 0.001 AST(U/L)治療前48.43±4.67 48.81±4.20 0.406 0.686治療后25.62±3.05a 36.73±3.48a 16.106 0.001 ALT(U/L) ALB(g/L) TBil(μmol/L)

2.4兩組患者治療前后的血清相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平比較 治療后，兩組患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平均明顯低于治療前，且觀察組患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血清相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平比較(±s，pg/mL)

表5 兩組患者治療前后的血清相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平比較(±s，pg/mL)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)45 45治療前58.34±6.91 57.76±7.04 0.394 0.694治療后21.23±2.60a 33.04±4.51a 15.218 0.001治療前18.31±2.67 18.15±2.91 0.272 0.786治療后9.32±1.67a 12.86±2.04a 9.007 0.001治療前68.67±8.03 69.04±7.39 0.227 0.821治療后28.91±3.08a 40.24±3.39a 16.594 0.001腹圍(cm) 體質(zhì)量(kg) 24 h尿量(mL)

2.5兩組患者不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組有2例胃腸道反應(yīng)、1例乏力，對照組有2例胃腸道反應(yīng)、1例口干、1例乏力，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為6.67%和8.89%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.155，P=0.694)。

3 討論

肝硬化腹水是肝病終末期階段常見的一種并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腹腔中出現(xiàn)過量的游離性液體。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，有50%的代償期肝硬化患者10年之內(nèi)會發(fā)生腹水，而在發(fā)生腹水的肝硬化患者中，1年后的病死率約為15%，5年的病死率可增加至44%，預(yù)后較差[8-9]。由此可見，早期、積極的治療肝硬化腹水在改善患者預(yù)后具有積極意義。

中醫(yī)學(xué)中指出，肝硬化腹水的病機(jī)涉及到肝、脾、腎，主要是由于肝失疏泄、脾失健運(yùn)、腎失氣化等因素所致，基本病理因素為血瘀、氣滯、水停，屬本虛標(biāo)實(shí)、正邪交互之證。發(fā)病早期是由于濕熱邪毒入侵，阻滯中焦，致使氣機(jī)升調(diào)失常，損傷脾胃，當(dāng)脾胃兩傷后，機(jī)體清濁難分，水濕長聚于腹中，日漸久之及腎，腎失氣化，致陰液損傷，誘發(fā)“鼓脹”[10-11]。本研究所使用的甲苓飲加減湯劑中，主要是由“三甲復(fù)脈湯”、“豬苓湯”加減而成。其中三甲復(fù)脈湯出自《溫病條辨》，具有清熱滋陰、潛陽熄風(fēng)之效，主治下焦溫病、陰虛等病癥。豬苓湯是中醫(yī)著名的祛濕劑，源于張仲景，具有清熱利水、養(yǎng)陰之效。本研究將兩方合用，根據(jù)病癥加減將原方進(jìn)行用藥，最終藥方組成中車前子、白茅根可清熱、利尿，澤蘭可利水通絡(luò)、引藥入肝經(jīng)，白芍、麥冬、生地黃具有養(yǎng)陰之效，豬苓、茯苓可利水滲濕，澤瀉利水泄熱，火麻仁可治下虛焦熱之癥，鱉甲、牡蠣可養(yǎng)陰、軟堅散結(jié)，龜甲滋陰，當(dāng)歸、阿膠補(bǔ)血，甘草調(diào)和諸藥，符合肝硬化腹水氣陰兩虛證患者“養(yǎng)陰清熱，利水”的治療原則。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合甲苓飲加減治療的患者腹圍、體質(zhì)量、24 h尿量的改善程度更明顯，肝功能指標(biāo)也得到了更好的恢復(fù)，臨床療效總有效率為93.33%，明顯高于單獨(dú)西醫(yī)治療患者的75.56%，效果更加明顯?，F(xiàn)代藥理學(xué)中指出，白茅根中的有效成分具有保肝、降酶等功效，有助于促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，改善肝功能損傷，且對腹水的反復(fù)發(fā)作有預(yù)防作用[12]。豬苓、茯苓、澤瀉均具有滿意利尿效果，可促進(jìn)體內(nèi)鈣離子(Na+)、鉀離子(K+)的排泄，鱉甲、牡蠣、龜甲，可調(diào)節(jié)肝臟微循環(huán)，澤蘭的有效成分還有助于增加肝臟血流量，共同發(fā)揮保肝效果[13-14]。另也有研究也指出，車前子中的成分可明顯提高大鼠的排尿量，增加尿液中Na+、K+含量，發(fā)揮利尿效果，且具有免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)腎功能等作用[15]。各藥物聯(lián)合，并配合西醫(yī)利尿劑的使用，中西醫(yī)聯(lián)合治療，進(jìn)一步加速腹水的消退，并促進(jìn)肝功能恢復(fù)。

炎癥反應(yīng)也是肝硬化腹水患者發(fā)病過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，積極評估炎性因子水平的變化在評估病情中也有重要價值。本研究中顯示，聯(lián)合甲苓飲加減治療的患者血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平的降低程度更明顯。分析是由于甲苓飲加減治療在積極改善患者腹水及肝損傷程度后，有利于機(jī)體炎癥狀態(tài)的緩解，積極降低血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平的表達(dá)；且甲苓飲加減方中白茅根、車前子、豬苓、茯苓、澤瀉、鱉甲等有效成分也兼具抗炎效果，因此聯(lián)合治療的患者血清炎性細(xì)胞因子得到了更明顯的降低。但由于時間因素，未能持續(xù)患者遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)率、生存率等情況，且肝硬化腹水的治療周期通常較長，針對長期的用藥療效及安全性方面也將持續(xù)探討。

綜上所述，甲苓飲加減治療氣陰兩虛型肝硬化腹水效果顯著，可明顯改善腹水情況，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，并降低血清炎性細(xì)胞因子水平的表達(dá)，安全性好，值得應(yīng)用推廣。