注射用六氟化硫微泡致過敏性休克文獻(xiàn)分析

馬換青，馬長興，孫 博，張二鋒，李淑芳*

(1 河南大學(xué)附屬鄭州市腫瘤醫(yī)院/鄭州市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；2 鄭州市婦幼保健院藥學(xué)部，鄭州 450000)

六氟化硫(sulfur hexafluoride，SF6)是一種惰性極好的高密度非有機氣體，用其制成的微泡作為微血管示蹤劑，在超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)診斷應(yīng)用上占據(jù)了極其重要的地位。其中，聲諾維(SonoVue?，意大利Bracco公司)作為第二代超聲造影劑(ultrasound contrast agent，UCA)于2001年3月推出，2003年得到歐洲藥品管理局(EMA)的批準(zhǔn)上市[1]，2014經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[2]。SonoVue?凍干粉末輔料由二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚磷酯酰甘油鈉(DPPG-Na)、棕櫚酸、聚乙二醇4000組成[3]。將以上成分經(jīng)過溶解、冷凍、干燥，生成的空心粉末以SF6氣體飽和后密封保存，在使用時加入0.9%氯化鈉注射液混合，即可得到可靜脈注射的SF6微泡超聲造影劑[4]。SonoVue?安全性好、不良反應(yīng)少，進(jìn)入機體被降解后，可很快通過呼吸系統(tǒng)排出體外。含有微泡的造影劑最早是通過外周靜脈注入抵達(dá)冠脈循環(huán)來評價心肌微循環(huán)，后經(jīng)過臨床造影技術(shù)的不斷發(fā)展。心肌灌注聲學(xué)造影也逐漸進(jìn)入臨床，由單純定性診斷進(jìn)入定量診斷階段。聲學(xué)造影對腫瘤的檢出和定性診斷有著重要的意義：在手術(shù)中評估療效，如腫瘤消融治療后可通過超聲造影確認(rèn)腫瘤是否完全滅活；在輸卵管造影中通過觀察造影劑走向，判斷輸卵管是否通暢；在介入造影中，膽管置管時可沿引流管注入造影劑觀察走向，判斷置管是否成功等?？梢姵曉煊霸谂R床診斷中的巨大價值，但臨床在關(guān)注超聲造影帶來重大意義的同時也應(yīng)重視其罕見不良反應(yīng)給患者帶來的危害[5]。目前，國內(nèi)外暫無SF6微泡致過敏性休克的文獻(xiàn)病例總結(jié)，本研究通過對國內(nèi)外SF6微泡上市后引起過敏性休克的病例報道進(jìn)行收集分析，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“六氟化硫微泡”“超聲造影劑”“聲諾維”“過敏性休克”“sulfur hexafluoride microbubbles”“ultrasound contrast agent”“SonoVue?”“anaphylactic shock”為檢索詞，檢索2001年1月～2019年12月中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Springer、Elsevier數(shù)據(jù)庫關(guān)于SF6微泡SonoVue?致過敏性休克個案報道文獻(xiàn)，下載病例報告原文，認(rèn)真閱讀并分析。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，提取患者性別、年齡、疾病診斷、過敏史、SonoVue?用藥劑量、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處置和轉(zhuǎn)歸情況等有效信息，采用Excel 2010及SPSS 24.0版軟件及文獻(xiàn)計量學(xué)的方法進(jìn)行統(tǒng)計分析。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：① 原始資料為國內(nèi)外公開發(fā)表的文獻(xiàn)。② 文獻(xiàn)描述相關(guān)信息完整。③ 明確過敏性休克與SonoVue?相關(guān)，符合諾氏(Naranjo’s)藥物不良反應(yīng)評估量表判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：① 綜述性文獻(xiàn)。② 無法明確過敏性休克與SF6微泡相關(guān)性的文獻(xiàn)。③ 重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。④ 病歷描述不清的文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共篩選出個案報道11篇[1,7-16]。其中，納入病例13例(國內(nèi)6例、國外7例)；男性8例，女性5例；患者年齡≥60歲4例，其中最小年齡34歲，最大年齡80歲。13例病例中，有高血壓病史2例[1,16]、糖尿病史1例[7]、心力衰竭史1例[16]、肝硬化病史3例[9,13-14]；4例過敏史不詳[8,10-11,16]，其余無過敏史；1例泵入[7]，1例用法不詳[10]，其余用法均為靜脈注射；2例用量不詳[10-11]，其余用量均符合SonoVue?說明書要求。2例有聯(lián)合用藥[16]，4例聯(lián)合用藥情況不詳[1,8,13,16]，其余無聯(lián)合用藥。見表1。

表1 SonoVue?致過敏性休克病例信息

(續(xù)表)

(續(xù)表)

2.2 過敏性休克發(fā)生時間及臨床表現(xiàn)

13例SonoVue?致過敏性休克病例中，11例為首次用藥引起[1,7-15]，過敏性休克發(fā)生均在用藥 5 min 內(nèi)，發(fā)生時間短、發(fā)展迅速；3例過敏性休克為用藥 30 s 后出現(xiàn)[1,8,15]；4例具體發(fā)生時間不詳(描述為用藥過程中)[9,16]。臨床表現(xiàn)描述均較具體，因同一病例臨床表現(xiàn)多樣，故統(tǒng)計總例數(shù)大于13例，見表2。SF6致過敏性休克主要的臨床表現(xiàn)是循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損傷，占總例次的75.22%，其中血壓驟降最多見(11例)，占總例數(shù)的84.62%，其中有4例血壓降至0 mmHg[1,8,10,13]；其次為心動過緩9例、意識喪失9例、皮膚潮紅8例、呼吸困難7例等。

表2 累積器官/系統(tǒng)與主要臨床表現(xiàn)

(續(xù)表)

2.3 過敏性休克處置與轉(zhuǎn)歸

13例患者在出現(xiàn)過敏性休克癥狀后，給予吸氧、擴充血容量治療，同時通過腎上腺素升血壓，注射地塞米松、多巴胺、氯苯那敏等多種抗休克措施處理后，有6例痊愈、7例緩解，無死亡病例出現(xiàn)。

2.4 關(guān)聯(lián)性評價

依據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評估量表判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，對13例患者過敏性休克與SonoVue?的關(guān)系進(jìn)行評分，判定為“肯定”的有3例[1,8,11]，“很可能”的有5例[7,9,13-15]，“可能”的有5例[10,12,16]。

3 討論

近年來，增強CEUS作為一個快速發(fā)展的技術(shù)，其應(yīng)用范圍已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了多普勒超聲技術(shù)。這項技術(shù)可以明顯提高分辨率并抑制來自靜止組織的信號，能進(jìn)行實時掃描，明確造影劑的動態(tài)曲線。CEUS在臨床應(yīng)用中的有效性得到越來越多的證實[17]，不僅可以評估不同實質(zhì)性器官中的大血管和微血管病變[18]，還可以評估創(chuàng)傷后的腹腔器官和兒童膀胱輸尿管反流情況[19]；另外，還可以通過回聲信號強度來量化器官血流灌注[20-21]。目前，在CEUS技術(shù)中SonoVue?是唯一獲準(zhǔn)用于血管檢查的藥物[1]。SonoVue?作為第二代超聲造影劑，自上市以來應(yīng)用廣泛，在臨床前發(fā)展階段只有輕微的不良反應(yīng)被報道，不良反應(yīng)較少，在不同的研究中發(fā)生率為0.013%～10.8%[11，22-23]。雖然SonoVue?說明書描述其不良反應(yīng)“輕微的、短暫且可以自行恢復(fù)并無遺留效應(yīng)”，臨床試驗中最常見的是“頭痛，注射部位疼痛或青腫、灼熱等反應(yīng)，罕見有過敏性休克發(fā)生”，但查閱相關(guān)文獻(xiàn)，不乏罕見嚴(yán)重過敏反應(yīng)事件報道。在上市后的監(jiān)測中，EMA報告了暴露于SonoVue?的200萬例受試者中有719例患者(0.0294%)出現(xiàn)不良反應(yīng)[24-25]；307例(0.0126%)患者出現(xiàn)嚴(yán)重但非致命的不良反應(yīng)[24,26]。在2006年的一項安全性評估中，通過對23 188例接受腹部檢查的成年人進(jìn)行的研究顯示，僅有29例有與SonoVue?相關(guān)的不良反應(yīng)，其中2例為嚴(yán)重病例(危及生命)，其余27例無生命危險；無死亡病例報告[27]。但SonoVue?最初在歐洲和其他國家被批準(zhǔn)用于超聲心動圖和其他非心臟部位后，曾報告許多嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，其中包括3份嚴(yán)重冠狀動脈疾病患者應(yīng)用SonoVue?后不久死亡的報告[16,26]。這些患者中，有2例出現(xiàn)冠狀動脈血栓(1例在血管造影術(shù)中發(fā)生了支架閉塞，另1例在尸檢時發(fā)現(xiàn)冠狀動脈主干閉塞)，第3例患者沒有進(jìn)行尸檢。在上市后的監(jiān)測中，已經(jīng)有11例與SonoVue?輸注時間相關(guān)的死亡報告，所有的死亡報告均發(fā)生在具有嚴(yán)重心血管疾病或不穩(wěn)定冠狀動脈疾病的患者[1]。國內(nèi)有研究分析了2005～2014年30 222例行腹部及淺表超聲造影患者的臨床資料[28]，其中6例(0.020%)使用SonoVue?后出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括2例早期過敏性休克的癥狀(胸悶、心慌、出汗、脈搏快速而微弱、隨后是發(fā)紺、脈搏消失、血壓下降)在積極搶救后有所改善，其余4例患者出現(xiàn)注射部位上方手臂發(fā)紅、皮疹、背痛、鼻腔出血、嘴唇和四肢麻木、惡心嘔吐等；休息一段時間后，4例輕癥患者的癥狀自行緩解。國內(nèi)暫無死亡病例報告。

本研究中，13例應(yīng)用SonoVue?出現(xiàn)過敏性休克的病例中，均為不同年齡段的成人患者，男性多于女性。暫無文獻(xiàn)報道靜脈注射SF6后男性與女性在藥物吸收速率上有無根本差異，故考慮可能與男性心血管疾病本身發(fā)病率比女性高，而心血管疾病又為SonoVue?高危因素有關(guān)。對于SonoVue?致過敏性休克有無明顯性別差異，還需進(jìn)行大量臨床對照研究。本研究發(fā)現(xiàn)有2例患者具有高血壓病史[1,16]，其中1例報告中明確描述患者在進(jìn)行超聲造影前24 h曾服用阿司匹林、氯吡格雷、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑[16]，故不能排除聯(lián)合用藥與過敏性休克間的因果關(guān)系，對于SonoVue?與聯(lián)合用藥之間的相互作用的研究尚缺乏文獻(xiàn)證實，但在臨床研究過程中發(fā)現(xiàn)，其與多種常用藥物聯(lián)合使用發(fā)生的不良事件與SonoVue?無明顯關(guān)聯(lián)；另1例患者聯(lián)合用藥情況不詳[1]。2例患者對使用SonoVue?前血壓控制情況均未做描述，雖然暫無文獻(xiàn)報道高血壓能增加使用SF6微泡患者的死亡率，但根據(jù)SonoVue?說明書，未控制的系統(tǒng)高血壓本身為患者禁忌癥，不能排除高血壓是以上2例患者發(fā)生過敏性休克的誘導(dǎo)因素。另1例患有非缺血性擴張型心肌病、心力衰竭[16]，在第2次靜脈注射SonoVue?后出現(xiàn)心動過緩、意識喪失、呼吸困難等過敏性休克癥狀，并且在對癥治療緩解后繼發(fā)多關(guān)節(jié)疼痛。此例患者心力衰竭同樣是SonoVue?禁忌癥，因此考慮其嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生與患者原患疾病相關(guān)。除此以外，對SF6或其他組分有過敏史、近期急性冠脈綜合征、近期不穩(wěn)定性缺血性心臟病、伴有右向左分流的心臟病、重度肺動脈高壓、成人呼吸窘迫綜合征及嚴(yán)重心律不齊都是SonoVue?的禁忌癥，臨床在應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)格遵循說明書規(guī)定，在SonoVue?輸注期間及輸注后至少30 min對患者進(jìn)行密切醫(yī)療監(jiān)護(hù)，并監(jiān)測高?；颊叩纳w征[24-25]，減少不良反應(yīng)發(fā)生。13例過敏性休克患者中，有11例為首次用藥后發(fā)生，1例為用藥2次后發(fā)生[16]，1例為用藥3次后發(fā)生[16]。提示SonoVue?致過敏性休克不僅只發(fā)生在首次用藥時，還需更深入地研究靜注次數(shù)與發(fā)生過敏性休克的關(guān)聯(lián)性。13例患者過敏性休克發(fā)生時間均在用藥5 min內(nèi)，3例為用藥30 s后[1,8,15]。因SonoVue?平均消除半衰期為12 min，注射2 min后已有80%的SF6氣體呼出，穩(wěn)定成分通過肝和腎代謝[29]，注射15 min后幾乎所有SF6氣體都已排除[30]，故罕見有用藥30 min后出現(xiàn)過敏性休克。SonoVue?致過敏性休克的臨床表現(xiàn)多集中在循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損傷，其中血壓驟降發(fā)生例次最多，有4例血壓降至0 mmHg，危及生命[1,8,10,13]。這些不適癥狀經(jīng)過及時吸氧、擴充血容量，同時通過腎上腺素升血壓、注射地塞米松、多巴胺、氯苯那敏等多種抗休克措施處理后，有6例痊愈，7例緩解，無死亡病例出現(xiàn)。

目前，SonoVue?致過敏性休克發(fā)生機制的相關(guān)文獻(xiàn)較罕見，有研究認(rèn)為與其他造影劑相同[9,16]，其機制可能與直接激活肥大細(xì)胞、補體激活、血清素釋放增加以及膽堿酯酶等酶的抑制有關(guān)。Piskunowicz等[31]在一項小兒超聲造影增強中的安全性研究指出，SonoVue?之所以能導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，可能與含有潛在致敏成分(脂質(zhì)體、磷脂外殼)和溶劑(聚乙二醇4000、棕櫚酸)有關(guān)。Coudray等[1]也認(rèn)為SonoVue?致過敏性休克的發(fā)生可能與輔料中聚乙二醇4000有關(guān)；曾有1例病例報道[32]，為做過結(jié)腸鏡檢查的患者在使用含有聚乙二醇4000的腸道清潔劑時發(fā)生過敏性休克。有關(guān)使用SonoVue?前是否需要做過敏試驗，Coudray等[1]認(rèn)為IgE介導(dǎo)的反應(yīng)通常與皮內(nèi)過敏試驗陽性有關(guān)，但Levano等[9]報道了1例患者雖然皮內(nèi)測試為陰性，但在第1次注射SonoVue?后即刻發(fā)生了過敏性反應(yīng)?？梢娛褂迷煊皠┲耙揽科?nèi)試驗結(jié)果并不能準(zhǔn)確地預(yù)測患者是否會出現(xiàn)不良反應(yīng)，且皮內(nèi)試驗本身存在風(fēng)險。文獻(xiàn)中也很少有關(guān)于SonoVue?的皮內(nèi)試驗結(jié)果與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)的報道，但因說明書未明確使用SonoVue?前是否必須進(jìn)行過敏試驗，故還需進(jìn)行大量臨床研究。但臨床實踐證實，腎上腺素是發(fā)生速發(fā)型過敏反應(yīng)的一線藥物，患者在發(fā)生低血壓時應(yīng)盡早靜脈給藥，對患者的生命安全至關(guān)重要[33]。亦可以考慮，高危因素患者在使用超聲造影劑前預(yù)防性給予糖皮質(zhì)激素或抗組胺藥，可減少或避免變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，UCA具有較高的安全性和增值空間。然而，罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能會危及生命。臨床在應(yīng)用此藥時一定要提高警惕，嚴(yán)格遵循說明書規(guī)定，詢問患者有無UCA過敏史，有無SonoVue?禁忌癥及近期用藥情況，避免高危人群用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。并且，在用藥前做好患者及家屬的溝通工作，告知其可能發(fā)生的一切不良反應(yīng)；必須在給藥前、給藥期間和給藥后30 min內(nèi)監(jiān)測患者生命體征參數(shù)；在應(yīng)急設(shè)施完善和經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的搶救人員充足的環(huán)境下使用SonoVue?。一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)及時救治，保障患者的生命安全。因本研究是在個案報道的基礎(chǔ)上進(jìn)行總結(jié)分析，結(jié)論有一定的局限性，故對于SF6 SonoVue?致過敏性休克的臨床特征及機制還需進(jìn)一步開展標(biāo)準(zhǔn)化、多中心研究，這將有助于確定UCA在靜脈內(nèi)用于診斷成像的安全性和價值。