歐洲四國關于CAR-T細胞治療的衛(wèi)生技術評估經(jīng)驗及其對產品市場準入路徑的影響

王春露，吳 妍，許 效，Mattias Kyhlstedt，于保榮

(1 SynergusRWEAB，Stockholm 11331,Sweden；2 南京愈方生物科技有限公司，南京 210043;3 對外經(jīng)濟貿易大學保險學院，北京 100029)

1 背景與目的

衛(wèi)生技術評估(HTA)是指對衛(wèi)生技術的性質、效果及其影響進行的系統(tǒng)評估。在歐洲，HTA機構就藥品進行評估并提供建議，支付方、定價和報銷及相關機構依靠HTA結果[1]：對比新產品與現(xiàn)有治療手段的差異、確定報銷狀態(tài)、支持價格談判過程。在英國，國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)負責組織對申請進入報銷目錄的藥品進行HTA，并作出醫(yī)保準入結論[1-2]。德國聯(lián)邦聯(lián)合委員會(G-BA)基于HTA評估結果等證據(jù)做出的決策，是保險機構和制藥企業(yè)之間進行產品準入談判的證據(jù)基礎；衛(wèi)生服務質量與療效研究院(IQWiG)等獨立第三方評估機構受G-BA委托，開展HTA項目[1,3]。法國國家衛(wèi)生管理局(HAS)的2個下屬部門參與HTA[1]，其中透明度委員會(TC)評估藥品的臨床療效，并將其與現(xiàn)有療法進行比較，得到2組評估結果，包括治療價值(SMR)和增量治療價值(ASMR)；經(jīng)濟與公眾健康評估委員會(CEESP)進行衛(wèi)生經(jīng)濟學評估。瑞典新治療委員會(NT Council)在產品上市的1～2年前即開始進行篩選，以確定候選藥品，并委托瑞典牙科及醫(yī)藥福利局(TLV)進行HTA。該結果決定產品是否被納入瑞典國家藥品福利計劃(醫(yī)保藥品目錄)，以供各地方政府采購[1]。

嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)是指經(jīng)過基因工程改造以產生用于免疫治療的T細胞。CAR-T免疫細胞療法是指從患者體內采集T細胞，經(jīng)過修飾后增強識別癌細胞的能力，以使其更具靶向性；然后，將產生的CAR-T細胞注入患者體內，以進行腫瘤治療[4-5]。

歐洲藥品管理局(EMA)分別批準了諾華制藥(Norvatis Pharma)的Kymriah?(tisagenlecleucel)和吉利德科學(Gilead Sciences,Kite Pharma的母公司)的Yescarta?(axicabtageneciloleucel)2款CAR-T產品的上市許可[6]。其中，Kymriah于2018年8月22日被批準用于治療在25歲以下人群復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)和成人復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的三線或以上治療[7]；Yescarta于2018年8月23日被批準用于成人復發(fā)或難治性DLBCL和原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL)的三線或以上治療[8]。

與歐洲監(jiān)管體系類似，我國國家藥品監(jiān)督管理局明確了CAR-T免疫細胞治療產品的藥品屬性以及法規(guī)監(jiān)管路徑，截至2021年5月1日，已有20多家CAR-T細胞治療公司的產品按照生物制品的路徑，向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出新藥臨床試驗(investigation new drug，IND)申請，并獲準進行藥品臨床試驗[9]。截至目前,復星凱特生物科技有限公司的益基利侖賽注射液(擬定)和上海藥明巨諾科技有限公司的瑞基侖賽注射液(暫定)2個產品已向國家藥品監(jiān)督管理局遞交了新藥上市申請(NDA)并獲受理[10]。CAR-T免疫細胞治療產品在我國逐漸進入成熟階段，即將面臨產品的商業(yè)化。

CAR-T產品如何定價、以何種形式進入醫(yī)保藥品目錄以及HTA起到怎樣的作用等，都是目前各相關方關注的話題。本文希望通過分析英國、德國、法國和瑞典4個歐洲國家對2種CAR-T免疫細胞治療產品的HTA經(jīng)驗，及其對產品準入路徑的影響，對我國相關企業(yè)及醫(yī)保部門的決策提供借鑒。

2 方法

本研究采用目標文獻檢索方法，以“Kymriah”和“Yescarta”作為關鍵詞，對EMA、NICE、G-BA、HAS、TLV和NT Council等官方數(shù)據(jù)庫進行檢索，文章納入范圍包括Kymriah和Yescarta 2個CAR-T產品由EMA發(fā)布的評估報告以及歐洲4個國家發(fā)布的HTA報告。

在報告中，檢索和收集相關數(shù)據(jù)：① 評估過程中納入和排除的試驗組和對照組數(shù)據(jù)及其原因。② 衛(wèi)生經(jīng)濟學模型及其數(shù)據(jù)來源。③ 產品的價格。④ 評估過程中提出的不確定性考慮(包括臨床療效、成本和成本效果等)。⑤ 影響評估結果的其他因素。⑥ HTA機構的結論及其時間，結論附帶的條件以及對于實施CAR-T細胞治療的醫(yī)療機構的要求。數(shù)據(jù)保存在Microsoft Excel文件中。

3 結果

3.1 試驗組的選擇

2個產品申請上市許可及其在4個國家遞交HTA時所采用的關鍵證據(jù)均為正在進行的臨床試驗，各機構評估的先后不同，導致了企業(yè)遞交材料中的截止日期差異。

對關鍵性研究進行評估的同時，各國還納入了一些輔助研究。被排除的研究主要是由于研究的樣本量小或者隨訪期短，以及不能反映目標國家的醫(yī)療實踐。2個CAR-T產品的關鍵性研究主要終點指標為總體反應率(ORR)和HTA機構希望看到反映真實臨床療效的指標[如總體生存期(OS)、無進展生存期(PFS)和患者生活質量等]。

Eliana(B2202)研究：針對Kymriah開展的一項對于25歲以下人群復發(fā)或難治性B細胞ALL患者的Ⅱ期、單臂、國際多中心研究，主要研究終點是3個月內的總緩解率。該研究仍在進行中。

Ensign(B2205J)研究：針對Kymriah開展的一項對于兒童B細胞ALL患者的Ⅱ期、單臂、多中心(僅在美國)研究，主要研究終點是6個月的總緩解率。該研究仍在進行中。

B2101J研究：針對Kymriah開展的一項對于兒童CD9陽性的B細胞ALL患者的Ⅰ/ⅡA期，單臂、單中心(僅在美國)研究，主要研究目的是考察該產品的不良反應和最佳劑量。該研究仍在進行中。

Juliet研究：針對Kymriah開展的一項治療成人復發(fā)、難治性DLBCL患者的Ⅱ期、單臂、國際多中心研究，主要研究終點是總緩解率。該研究仍在進行中。

ZUMA-1研究：針對Yescarta開展的一項治療難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期、國際多中心研究。研究分3個階段，其中Ⅱ期階段作為關鍵性研究，其結果用于法規(guī)申報和HTA評估，該階段的主要研究終點是12個月的總緩解率。該研究仍在進行中。見表1。

表1 4個HTA機構進行評估所采納的試驗組、對照組證據(jù)以及產品的公開報價

(續(xù)表)

3.2 對照組的選擇

綜合4個HTA機構對于對照組的選擇標準以及相關的不確定性結論，合適的間接對照組應該滿足以下要求：① 能夠反映本國醫(yī)療實踐。② 與試驗組的患者基礎水平一致。③ 有足夠的隨訪時間跟蹤OS等療效指標。

3.3 證據(jù)的不確定性

沒有設置直接對照組并且試驗的隨訪期較短，不足以充分支持產品有效性或長期有效性的結論。HTA機構認為接受細胞治療產生不良反應的可能性，以及二次CAR-T細胞治療和后續(xù)治療的患者比例和費用尚不明確。同時，對目標患者數(shù)量的估計存在較大的不確定性。成本效果分析的不確定結論主要包括：過高的增量成本效果比值(ICER)、患者的OS和生活質量等數(shù)據(jù)，主要依靠模型外推得到所造成的不確定性等。4個HTA機構針對Kymriah和Yescarta所提交證據(jù)的評估結果見表2。

表2 4個HTA機構針對Kymriah和Yescarta所提交證據(jù)的評估結果

(續(xù)表)

(續(xù)表)

3.4 輔助決策因素

TLV和HAS評估相關適應癥的嚴重程度、發(fā)病率或者是否屬于未被滿足的醫(yī)療需求，以決定是否提高可接受的ICER閾值。NICE評估產品是否符合腫瘤藥品基金(Cancer Drug Fund,CDF)的入選標準以及是否達到患者生命終結階段的延長壽命治療方案，來決定是否推薦該產品納入CDF。TLV還參考了若干其他國家的評估結果。

4 HTA結論

4個HTA機構針對Kymriah和Yescarta的評估結論及其對產品市場準入的影響見表3。2個產品在4個國家的市場公開報價處于同一水平，且醫(yī)保實際報銷價格屬于商業(yè)機密并未公開。除Kymriah的DLBCL適應癥被TLV以較大的療效不確定性為由拒絕推薦之外，2個產品的所有適應癥均得到了歐洲4個國家HTA機構的正面推薦。在產品獲得上市許可之前，企業(yè)與英國NICE即開展了早期溝通，使其成為歐洲國家中第一個對CAR-T療法提出有利報銷建議的HTA機構。法國的醫(yī)保專項資金支持有潛在治療價值產品的早期市場準入，即產品在獲得上市許可之前，已經(jīng)取得了醫(yī)保報銷的支持。德國和瑞典的支付方依據(jù)HTA結論進行醫(yī)保談判，拉長了產品進入醫(yī)保時間。4個HTA機構的評估流程見圖1。

表3 4個HTA機構針對Kymriah和Yescarta的評估結論及其對產品市場準入的影響

(續(xù)表)

(續(xù)表)

縱坐標原點：該產品獲得EMA的上市許可日期；日期包括：企業(yè)與HTA咨詢日期、啟動HTA評估日期、得到HTA結論日期、納入醫(yī)保日期等圖1 4個國家針對2個CAR-T產品的HTA評估流程及獲得醫(yī)保報銷的進度

各HTA機構和支付方均采用管理準入?yún)f(xié)議(又稱風險分擔協(xié)議，MEAs)等解決決策不確定性[11,24]，其中，英國和法國采用了證據(jù)發(fā)展報銷(CED)協(xié)議；德國和瑞典采用了績效關聯(lián)報銷(PLR)協(xié)議。NICE未推薦這2種產品在英國的常規(guī)使用，而是納入CDF以機密的價格折扣為條件，需要制藥企業(yè)和醫(yī)療機構收集產品在臨床使用中的真實世界證據(jù)，以進行二次評估[25]。在法國，產品獲得上市許可之前通過法國藥品管理局(ANSM)臨時使用授權(ATU)供患者使用。ATU途徑是指在被ANSM評估為有特殊治療前景產品，在獲得EMA上市許可之前獲得有限的使用許可并取得資金支持；得到HAS的正面評估結論之后，產品正式獲得醫(yī)保報銷。德國的保險公司與制藥企業(yè)簽訂了基于PLR類型的報銷合同。根據(jù)合同，若患者在接受治療后一定時期內死亡，則制藥企業(yè)對于保險公司進行退款(無效返款)，產品的實際醫(yī)保支付價格是基于實際臨床療效。關于患者生存期以及未能達到生存預期導致的退款比例是商業(yè)機密；據(jù)文獻估計這2個值分別為12個月和50%[11]。在瑞典，各地方政府作為醫(yī)保支付方基于TLV評估結論，在NT Council的協(xié)助下與制藥企業(yè)簽訂了報銷協(xié)議，其中Yescarta的報銷協(xié)議基于產品臨床療效，Kymriah的ALL適應癥合同未公布細節(jié)，Kymriah的DLBCL適應癥未被納入醫(yī)保目錄。

5 討論

新藥的商業(yè)化能否成功取決于2個相互銜接的關鍵性階段，即從法規(guī)監(jiān)管機構取得上市許可和獲得支付方的報銷支持。對藥品進行評估的過程中，法規(guī)與HTA機構的出發(fā)點不同，前者基于臨床試驗結果，重點關注藥品的收益風險比；后者側重于在一般臨床實踐中評估產品的實際療效[26]。隨著監(jiān)管法規(guī)的變化，一些具有潛在治療優(yōu)勢的藥品會得到加速審批政策支持；但與此同時，證據(jù)的不成熟以及產品在臨床療效和費用方面的不確定性，給HTA機構和支付方帶來了決策風險[27]。

以Yescarta為例，對111例先前治療無反應或已復發(fā)的DLBCL和PMBCL患者的研究(ZUMA-1)中，47%參加研究的患者完全緩解(CR)，而66%的患者至少部分緩解(PR)。EMA基于這一結果(有條件)批準了該產品2個適應癥的上市許可。在HTA評估中，NICE建議制藥企業(yè)對Scholar-1研究中的患者數(shù)據(jù)得分進行調整；其結果被NICE接受為最合適的對照組數(shù)據(jù)來源。制藥企業(yè)所遞交的成本效果分析模型中，主要療效指標選擇的PFS和OS均依靠模型推導，被認為是主要的不確定性來源。TLV和HAS探討了對于試驗組數(shù)據(jù)的處理方法，即ITT和mITT之間的選擇。2個HTA機構認為治療始于白細胞分離術并涉及多個步驟，如果排除經(jīng)歷了白細胞分離術但因其他原因死亡或離開研究的患者(采用mITT方法)，可能會導致CAR-T的成本效果被高估，原因是被排除的患者可能預后較差，意味著其病情更重或疾病進展更快，或者這些患者可能在等待Yescarta的同時接受了其他治療。

4個國家所采用的2種不同類型的管理準入?yún)f(xié)議有共同的優(yōu)點，包括為產品提供早期的市場準入機會，保證制藥企業(yè)盡早收回研發(fā)投入并且提高患者的可及性。被英國和法國采用的CED模式可以收集產品的真實世界證據(jù)，為二次決策提供依據(jù)。這一類型的協(xié)議在實施過程中產生了巨大的管理成本；而且由于研究的入排標準，會削弱部分患者的可及性，降低產品覆蓋面[24]。PLR模式采用以療效為基礎的支付方式，若臨床應用中未達到約定的治療效果，則制藥企業(yè)提供折扣、退款等方式對支付方進行償還，而不必降低產品的公開報價。德國和瑞典在實施PLR協(xié)議的過程中依靠其高質量的患者登記隊列，降低支付方的管理成本[28]；但是達成PLR協(xié)議的談判過程，會延緩產品進入醫(yī)保的速度。這一定價模式對采用國際參考價格(IRP)來進行本國產品定價的國家影響巨大[29]。本研究中所涉及的4個歐洲國家，其醫(yī)保價格經(jīng)常被選擇作為價格參考，在產品商業(yè)化的早期以較高的市場公開報價在這些國家進入醫(yī)保目錄，對于制藥企業(yè)的國際化布局具有深遠影響。

HTA同樣在我國的醫(yī)保藥品談判中起到了巨大的作用。了解歐洲國家對于CAR-T產品的HTA經(jīng)驗，可以為我國的醫(yī)保支付方進行相關產品的決策提供借鑒，幫助相關制藥企業(yè)優(yōu)化市場準入策略。本文期待通過對4個歐洲國家有關CAR-T產品HTA經(jīng)驗的分析提供了以下3方面的啟示。

① 建立企業(yè)與HTA機構的溝通機制。歐洲國家的HTA機構與藥企之間有成熟的溝通的渠道，縮短產品從上市到通過HTA以及進入醫(yī)保的時間。在我國，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已經(jīng)建立起申請人與審評單位的溝通機制；期待在不久的將來醫(yī)保支付方及相關機構有機會參與到此溝通機制中，為藥品的加速開發(fā)帶來可能。

② 平衡法規(guī)監(jiān)管部門與HTA機構的證據(jù)要求。加速審評制度的引入使得一些具有潛在收益風險比的藥品能夠加速獲得(有條件的)上市許可。在這一制度下，產品在獲得上市許可時的證據(jù)尚不成熟，在臨床療效、成本和成本-效果等方面具有巨大的不確定性。隨著藥品審批和醫(yī)保相關政策的不斷完善，一部分責任和風險正在由藥品監(jiān)管部門向HTA機構和醫(yī)保支付方加速轉移。

③ 利用管理準入?yún)f(xié)議協(xié)助管理決策的不確定性。管理準入?yún)f(xié)議的引入，通過支付方式的改變而進行有條件的醫(yī)保準入，改變了藥品只能以降低價格換取進入醫(yī)保報銷目錄資格的決策模式。選擇管理準入?yún)f(xié)議的類型，需要依據(jù)協(xié)議的優(yōu)缺點、產品的不確定性以及醫(yī)療實踐來確定。

6 結論

在HTA的過程和醫(yī)保準入?yún)f(xié)議制定的過程中，HTA機構和支付方的出發(fā)點均在于本國的醫(yī)療實踐，及其所覆蓋的患者真實情況和醫(yī)療資源供給情況。本文研究了4個歐洲國家的HTA機構對于CAR-T細胞治療產品的評估過程、得到的評估結論以及HTA機構和支付方為解決不確定性所采取的措施，為后續(xù)產品提供經(jīng)驗參考；有針對性地整理和遞交合適的證據(jù)，以取得積極的HTA結論以支持產品的市場準入過程，最終實現(xiàn)患者對此類產品可負擔的可及性。