化療前乳酸脫氫酶水平與中晚期胃癌姑息性化療患者預(yù)后的關(guān)系

殷飛，王可武，胡琴

胃癌是每年世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。中晚期胃癌以姑息性放化療為主，但由于中晚期胃癌對(duì)放化療敏感性降低、異質(zhì)性增高，患者預(yù)后較差[2]，尋找預(yù)測(cè)中晚期胃癌預(yù)后標(biāo)志物對(duì)評(píng)估預(yù)后和探索胃癌發(fā)生及進(jìn)展的機(jī)制具有重要意義。乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，可催化乳酸氧化為丙酮酸，廣泛存在于人體各組織中，是乳酸產(chǎn)生的重要介質(zhì)。在多數(shù)晚期腫瘤患者中觀察到乳酸脫氫酶增高[3]。有研究認(rèn)為大多數(shù)癌細(xì)胞通過(guò)高速率的糖酵解進(jìn)行乳酸發(fā)酵來(lái)產(chǎn)生能量，乳酸增高除了提供能量，還能提供腫瘤的酸性環(huán)境，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和降低機(jī)體免疫監(jiān)視[4]。因此監(jiān)測(cè)乳酸脫氫酶可能有助于臨床評(píng)估腫瘤進(jìn)展情況[5]。本研究觀察中晚期胃癌姑息性化療患者的預(yù)后與乳酸脫氫酶關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析蕪湖市第二人民醫(yī)院2016年1月至2019年1月收治的60例接受姑息性化療中晚期胃癌患者的臨床資料，其中男28例，女32例，年齡(57.8±4.5)歲，范圍32～74歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：具有完整化療前乳酸脫氫酶檢驗(yàn)資料；接受姑息性化療，且化療前經(jīng)病理及全身檢查確診為中晚期胃癌；年齡>20歲；具有完整的隨訪資料(門(mén)診及住院病例，并經(jīng)電話隨訪)；接受姑息性化療前未接受其他胃癌相關(guān)治療；耐受化療；病灶均可測(cè)量。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不完整；存在嚴(yán)重心腎肝腦部基礎(chǔ)疾??；處于妊娠狀態(tài)；精神疾病、自身免疫性疾病、其他系統(tǒng)腫瘤。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》要求，患者及家屬均對(duì)研究知情且簽署研究同意書(shū)。

1.2 方法 收集患者臨床資料(年齡、性別、胃癌病理類(lèi)型、化療方案、是否放療、原發(fā)部位、是否腹膜轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤直徑、腫瘤分期)、乳酸脫氫酶檢測(cè)結(jié)果(≤252U/L、>252U/L)、預(yù)后情況(查閱門(mén)診及住院病例，結(jié)合電話隨訪)。隨訪截止至2020年3月，隨訪主要終點(diǎn)為死亡，次要終點(diǎn)為疾病進(jìn)展?？偵嫫?OS)為截止時(shí)間或死亡時(shí)間減去首次化療時(shí)間，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為截止時(shí)間或進(jìn)展時(shí)間減去首次化療時(shí)間。觀察患者臨床資料及乳酸脫氫酶水平與OS、PFS關(guān)系，并分析OS、PFS影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 18.0版軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用單因素及多因素Cox分析觀察接受姑息性化療胃癌患者OS、PFS影響因素，使用Kaplan-Meier法及對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)觀察乳酸脫氫酶水平對(duì)OS、PFS影響并繪制生存曲線。使用受試者工作特征曲線(ROC)分析乳酸脫氫酶水平對(duì)胃癌患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳酸脫氫酶對(duì)中晚期胃癌姑息性化療患者死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC分析顯示，化療前乳酸脫氫酶水平預(yù)測(cè)胃癌死亡的曲線下面積為0.75(P=0.002，95%CI：0.66～0.87)，截?cái)嘀禐?84 U/L，特異度為67.8%，靈敏度為80.2%，見(jiàn)圖1。

圖1 化療前乳酸脫氫酶水平預(yù)測(cè)中晚期胃癌患者死亡的ROC曲線

2.2 乳酸脫氫酶水平與中晚期胃癌姑息性化療患者OS、PFS關(guān)系 隨訪時(shí)間為(26.5±4.8)個(gè)月，范圍在13～49個(gè)月之間，中位隨訪時(shí)間為26個(gè)月。乳酸脫氫酶水平增高(>252 U/L，32例)患者OS、PFS少于乳酸脫氫酶正常(≤252 U/L，28例)患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rankχ2=5.540、7.734,P=0.019、0.005)，見(jiàn)圖2、3。

圖2 化療前乳酸脫氫酶不同水平中晚期胃癌患者的總生存期生存曲線

圖3 化療前乳酸脫氫酶不同水平中晚期胃癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.3 中晚期胃癌姑息性化療患者OS影響因素分析 單因素分析顯示，年齡、乳酸脫氫酶、臨床分期、療效、腹膜轉(zhuǎn)移與姑息性化療胃癌患者OS相關(guān)(P<0.05)。將上述因素作為自變量，死亡作為因變量進(jìn)行多因素Cox分析，發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶、療效、腹膜轉(zhuǎn)移是姑息性化療胃癌患者OS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 中晚期胃癌姑息性化療患者總生存期單因素分析

2.4 胃癌患者PFS影響因素分析 單因素分析顯示，乳酸脫氫酶、臨床分期、療效、腹膜轉(zhuǎn)移、化療方案與姑息性化療胃癌患者PFS相關(guān)(P<0.05)。將上述因素作為自變量，疾病進(jìn)展作為因變量進(jìn)行多因素Cox分析，發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶、療效、腹膜轉(zhuǎn)移、臨床分期是姑息性化療胃癌患者PFS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表3、4。

表4 中晚期胃癌姑息性化療患者無(wú)進(jìn)展生存期多因素分析

3 討論

對(duì)于無(wú)法切除的中晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，采用姑息性化學(xué)療法是常用的治療手段，但預(yù)后仍較差[6]。目前胃癌姑息性化療預(yù)后情況缺乏有效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物[7]。在癌細(xì)胞中，厭氧糖酵解是產(chǎn)生能量的主要代謝途徑，乳酸脫氫酶是將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的關(guān)鍵酶，在糖酵解過(guò)程中產(chǎn)生的乳酸是提供腫瘤能量供給及維持適宜腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境的主要物質(zhì)[8]。因此，乳酸脫氫酶可作為有效的血液指標(biāo)，用于腫瘤的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)。最近一些研究者報(bào)道，乳酸脫氫酶似乎是預(yù)測(cè)各種惡性腫瘤(例如胰腺癌或食道鱗狀細(xì)胞癌)預(yù)后的可靠指標(biāo)。但是在胃癌患者中，該類(lèi)報(bào)道較少[9]。

本研究證實(shí)了化療前乳酸脫氫酶水平與接受姑息性化療的中晚期胃癌預(yù)后密切相關(guān)，化療前乳酸脫氫酶升高的中晚期胃癌患者預(yù)后較差，OS及PFS縮短。既往研究證實(shí)，對(duì)于不能切除和復(fù)發(fā)姑息性化療胃癌患者，高水平的乳酸脫氫酶是獨(dú)立的、較差的預(yù)后因素[10]，本研究結(jié)果與之相符。腫瘤的增殖和發(fā)展會(huì)導(dǎo)致某些血清酶、蛋白質(zhì)和激素變化，盡管有可用的氧氣水平，但癌細(xì)胞仍優(yōu)先使用糖酵解的厭氧途徑來(lái)滿足其能量需求，這種現(xiàn)象被稱為沃伯格效應(yīng)。厭氧糖酵解實(shí)質(zhì)上導(dǎo)致丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，而乳酸脫氫酶催化糖酵解途徑的最后一步，決定了三磷酸腺苷的產(chǎn)生。盡管心肌梗塞和肺栓塞等許多疾病都導(dǎo)致乳酸脫氫酶同工酶水平升高，但乳酸脫氫酶與癌癥關(guān)系最密切。在胃癌中，乳酸脫氫酶增高導(dǎo)致患者預(yù)后更差的機(jī)制尚不清楚。研究認(rèn)為，除了改變腫瘤微環(huán)境中酸堿度、降低腫瘤能量來(lái)源，乳酸脫氫酶增高可通過(guò)增高乳酸水平損害胃癌的免疫功能，使機(jī)體免疫監(jiān)視能力降低[11]。而乳酸脫氫酶受體敲低可導(dǎo)致惡性細(xì)胞的致瘤性降低。這些研究表明，乳酸脫氫酶在致瘤和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展中具有重要作用，靶向抑制乳酸脫氫酶受體可能控制腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲性，為癌癥治療提供一種新穎的治療策略。

化療前乳酸脫氫酶水平預(yù)測(cè)中胃癌死亡的曲線下面積為0.75，靈敏度較高，提示化療前乳酸脫氫酶水平在預(yù)測(cè)中晚期胃癌中具有一定價(jià)值。外周血中乳酸脫氫酶性質(zhì)穩(wěn)定，檢測(cè)方便，標(biāo)本易獲得，具有作為預(yù)后標(biāo)志物的潛力。臨床在治療中晚期胃癌前可通過(guò)檢測(cè)乳酸脫氫酶水平對(duì)患者病情和預(yù)后進(jìn)行初步判斷，對(duì)于乳酸脫氫酶增高的患者，應(yīng)密切觀察患者病情進(jìn)展和治療效果，及時(shí)更改治療方案并緊密隨訪。本研究具有一些局限，如為回顧性研究、病例數(shù)少等，研究結(jié)果可能存在一定偏差，此外乳酸脫氫酶水平容易受到其他疾病的影響，故設(shè)計(jì)前瞻性研究并進(jìn)一步完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)證實(shí)研究結(jié)果十分必要。由于進(jìn)展患者病例少，本研究未分析進(jìn)展程度及進(jìn)展后姑息性治療對(duì)預(yù)后影響，仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，化療前乳酸脫氫酶升高的中晚期胃癌姑息性化療患者預(yù)后較差，OS及PFS縮短?？赏ㄟ^(guò)檢測(cè)化療前乳酸脫氫酶水平初步預(yù)測(cè)中晚期胃癌姑息性化療預(yù)后。