囊性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特征及預(yù)后分析

李國瑞 邱法波 周斌 楊丹丹 曲騰飛 查立超 何向陽 郭錦輝

1青島大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽胰外科，青島 266003；2青島大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，青島 266003；3淄博市中心醫(yī)院肝膽外科，淄博 255036

【提要】 回顧性分析72例行手術(shù)治療的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNETs)患者的臨床資料，其中囊性pNETs 11例，實性pNETs 61例，比較分析兩組患者術(shù)前、術(shù)后的相關(guān)臨床資料和病理學(xué)特征。與實性pNETs組比較，囊性pNETs多為無功能性pNETs，腫瘤多位于胰尾，體積更大，Ki-67值更低，且較少出現(xiàn)胰周侵犯，神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(CD56)陽性率低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。囊性pNETs預(yù)后優(yōu)于實性pNETs。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs)來源于胰腺導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞的多能干細(xì)胞[1]，在胰腺腫瘤中占1%～2%，是所有胰腺腫瘤中第二常見的類型[2]，根據(jù)是否伴隨相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀可分為功能性和無功能性兩類。pNETs多表現(xiàn)為實性病變，囊性pNETs較為少見[3]。囊性pNETs在1940年由Thigpen等首次報道[4]，臨床罕見，通常為無功能性[5]，無特異性的臨床表現(xiàn)，術(shù)前診斷困難。囊性pNETs的形成機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為可能與腫瘤壞死或出血有關(guān)[6-9]。國內(nèi)罕見對囊性pNETs患者臨床資料和病理學(xué)特征做相關(guān)研究，故本研究分析總結(jié)單中心的囊性pNETs與實性pNETs的臨床資料和病理學(xué)特征，以期提高對囊性pNETs的認(rèn)識。

一、資料與方法

1．病例資料：收集2000年1月至2019年7月間青島大學(xué)附屬醫(yī)院系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中72例行胰腺手術(shù)治療并經(jīng)病理確診的pNETs患者的臨床資料，所有患者均無其他惡性腫瘤病史且未合并嚴(yán)重的器官功能障礙。根據(jù)影像學(xué)和病理學(xué)檢查結(jié)果將患者分為囊性pNETs組(11例)和實性pNETs組(61例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號QYFYWZLL25957)。

2．觀察指標(biāo)：記錄患者性別、年齡、術(shù)前癥狀，是否功能性pNETs及功能性pNETs類型，是否合并多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia, MEN)-1型，影像學(xué)檢查結(jié)果，術(shù)前診斷，術(shù)中所見，手術(shù)方式，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，病理學(xué)檢查結(jié)果及TNM分期。采用電話回訪進(jìn)行隨訪，以確診時間為隨訪起始時間，隨訪結(jié)束時間為2019年12月31日?？偵嫫谥讣膊〈_診日期至死亡日或隨訪結(jié)束日，無病生存期指從疾病得以控制消失至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡日。

二、結(jié)果

1．囊性pNETs患者的一般情況：72例患者中11例(15.3%)為囊性pNETs，其中女性6例，男性5例，中位年齡56歲。6例(54.5%)因出現(xiàn)臨床癥狀就診，均有腹痛表現(xiàn)，其中1例伴腹脹，1例伴惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。僅1例伴有糖尿病、膽石癥，為功能性pNETs，結(jié)合病史及相關(guān)檢查診斷為生長抑素瘤伴MEN-1。CT或MRI增強(qiáng)檢查示病灶位于胰頸部2例，胰體部2例，胰尾部6例，1例有2個病灶，分別位于胰體和胰尾部；腫瘤長徑為(32.82±15.49)mm(圖1)，增強(qiáng)后7例病灶周邊明顯強(qiáng)化。影像學(xué)診斷為囊腺瘤7例，腹膜后腫瘤1例，胰腺囊腫1例，胰腺占位性病變2例。

2．囊性pNETs患者的手術(shù)情況和病理特征：11例患者中4例行胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)，1例行胰十二指腸切除術(shù)，4例行胰腺腫瘤剜除術(shù)，1例行胰腺中段切除術(shù)，1例行保留脾臟的胰體尾切除術(shù)。其中5例為傳統(tǒng)剖腹手術(shù)，6例行腹腔鏡手術(shù)，均為R0切除。病理學(xué)檢查示腫瘤長徑為(34.36±11.68)mm；所有腫瘤均為高分化，其中3例為G1，8例為G2；1例腫瘤侵犯胰周和神經(jīng)，均無淋巴結(jié)和肝轉(zhuǎn)移、微血管或淋巴管侵犯；1例瘤體出血，均未見腫瘤壞死；核分裂象1～3個/100倍視野；TNM分期Ⅰ期2例、ⅡA期6例、ⅡB期2例、ⅢA期1例。免疫組織化學(xué)染色示Syn陽性率100%，CgA陽性率81.8%，NSE陽性率90.9%，CD56陽性率36.4%(圖2)。

圖1 囊性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤CT平掃見胰尾部類圓形軟組織腫塊影(↑)，邊界較清楚(1A) ；增強(qiáng)CT見胰尾部囊性低密度影(↑)，病灶壁局部強(qiáng)化(1B) ；增強(qiáng)MRI見胰尾部類圓形稍長T1的囊實性團(tuán)塊病灶(↑)，邊界欠清楚，實性部分輕度強(qiáng)化(1C) 圖2 囊性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)檢查見腫瘤病理改變(2A，HE染色 ×20)；Syn(2B)、CgA(2C)表達(dá)陽性(免疫組織化學(xué)染色 ×20)

3．囊性pNETs組與實性pNETs組相關(guān)指標(biāo)的比較：囊性pNETs組患者的術(shù)前癥狀，合并MEN-1，手術(shù)方式及手術(shù)途徑，是否R0切除，G分級，腫瘤壞死或出血，微血管或淋巴管侵犯、神經(jīng)侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，核分裂象，Syn、CgA及NSE陽性率，TNM分期，總生存期及無病生存期與實性pNETs組患者的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與實性pNETs組比較，囊性pNETs多為無功能性，腫瘤多位于胰尾，體積較大，胰周侵犯較少，Ki-67指標(biāo)較低，CD56陽性率較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05，表1)。囊性pNETs患者的總生存期為45(14～101)個月，無病生存期為45(14～101)個月，1、3、5年生存率分別為100%、100%、80.0%，1、3、5年無病生存率均為100%；實性pNETs患者總生存期為45(9～62)個月，無病生存期為29(9～62)個月，1、3、5年生存率分別為100%、94.2%、67.6%，1、3、5年無病生存率分別為100%、96.4%、86.5%(圖3)。

表1 囊性pNETs組與實性pNETs組相關(guān)指標(biāo)的比較

圖3 囊性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和實性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的總生存期(3A)及無病生存期(3B)的生存曲線

討論囊性pNETs臨床罕見，在所有行手術(shù)治療的pNETs中占10%～17%[10]，其臨床病理特征和生物學(xué)行為尚不明確且存在爭議。目前關(guān)于囊性pNETs的形成機(jī)制有兩個主要的假設(shè)，部分學(xué)者認(rèn)為pNETs的纖維囊剝奪了病變的血液供應(yīng)，并通過壞死導(dǎo)致囊性變性，也有學(xué)者認(rèn)為pNETs血供豐富，可能會發(fā)生病變內(nèi)出血，引起囊性變性[6-9]。本研究未發(fā)現(xiàn)囊性pNETs中出現(xiàn)壞死，僅有1例腫瘤出血。Singhi等[4]證明囊性pNETs不可能出現(xiàn)壞死。本研究未發(fā)現(xiàn)囊性成分與腫瘤壞死、出血之間存在明確的關(guān)系，與部分研究的發(fā)現(xiàn)一致[4,11-12]。關(guān)于囊性pNETs形成的確切機(jī)制還未明確，仍有待進(jìn)一步研究證實。

實性pNETs多為功能性pNETs，表現(xiàn)出相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀，如胰島素瘤表現(xiàn)出低血糖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和引起兒茶酚胺過度釋放癥狀，而囊性pNETs多為無功能性，無特異性臨床表現(xiàn)，最常見的癥狀為腹痛。本研究6例出現(xiàn)臨床癥狀的囊性pNETs患者均有腹痛表現(xiàn)，部分患者伴有腹脹、惡心、嘔吐等，可能與腫瘤壓迫鄰近組織有關(guān)。囊性pNETs在CT或MRI上腫瘤的強(qiáng)化方式不典型且病灶多以囊性成分為主，多具有高血管周邊強(qiáng)化的特點(diǎn)，僅僅依靠其非特異性的臨床表現(xiàn)以及CT或MRI難以將囊性pNETs與其他常見的胰腺病變區(qū)分開來，且部分臨床醫(yī)師缺乏對該病的認(rèn)識，導(dǎo)致術(shù)前難以明確診斷，易被誤診為胰腺惡性腫瘤、實性假乳頭狀瘤、囊腺瘤、腹膜后腫瘤或潴留囊腫等[13]。本研究中11例囊性pNETs術(shù)前均未得到準(zhǔn)確診斷，7例被診斷為胰腺囊腺瘤，1例被診斷為腹膜后腫瘤，1例被診斷為胰腺囊腫，2例被診斷為胰腺占位性病變，誤診率較高。有研究表明，EUS診斷pNETs的靈敏度為82.0%，特異度為92.0%[14]，對于胰頭部病灶和小病灶靈敏度高[1]，EUS和超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)在鑒別診斷囊性pNETs中可以發(fā)揮重要作用[15-16]。而EUS的局限性在于其對胰尾部的可視性較為有限，可能會降低胰尾腫瘤的敏感性[17]。本研究中所有囊性pNETs患者均未行EUS，而61例實性pNETs患者中有4例術(shù)前實施EUS且未發(fā)生誤診，因此根據(jù)臨床表現(xiàn)以及CT或MRI難以明確診斷且不能排除本病的患者，應(yīng)考慮行EUS進(jìn)一步明確診斷。免疫組織化學(xué)指標(biāo)Syn、CgA、NSE的表達(dá)在囊性pNETs與實性pNETs患者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而囊性pNETs患者CD56陽性率明顯低于實性pNETs，可有助于術(shù)前行EUS-FNA的pNETs患者鑒別囊實性。

手術(shù)是pNETs的主要治療手段，根治性手術(shù)切除是pNETs患者能夠獲得長期生存的唯一選擇[18]。主要術(shù)式包括腫瘤剜除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、節(jié)段性胰腺切除術(shù)、原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期或分期切除等[19]，術(shù)后常見并發(fā)癥包括胰瘺、切口愈合不良、出血、術(shù)后胰腺炎[20]。Paiella等[5]的研究顯示囊性pNETs多位于胰尾，實性pNETs則多位于胰頭。腫瘤位于胰腺不同部位對二者手術(shù)方式的選擇產(chǎn)生影響。本研究中囊性pNETs多位于胰尾，但對二者手術(shù)方式及術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Canellas等[21]認(rèn)為囊性pNETs在研究中多位于胰體或胰尾可能歸因于選擇偏倚，由于胰頭切除或胰腺近端腫瘤切除死亡率遠(yuǎn)高于胰腺遠(yuǎn)端手術(shù)，外科醫(yī)師更傾向于觀察胰頭部的囊性病變而非對其進(jìn)行手術(shù)治療。根據(jù)現(xiàn)有的共識指南，那些沒有令人擔(dān)憂的影像學(xué)特征的囊性病變?nèi)糸L徑<3 cm通常不太可能是惡性的，因此對于腫瘤長徑<3 cm的囊性pNETs，建議進(jìn)行密切隨訪觀察而非立刻手術(shù)治療[22-24]。有研究表明生長抑素受體顯像( somatostatin receptor scintigraphy，SRS)和生長抑素類似物可能對診斷和治療囊性pNETs更有用，生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)介導(dǎo)的放射性核素治療可能更適用于囊性pNETs[25]，本研究中尚無囊性pNETs患者接受該治療方法，其臨床療效仍需進(jìn)一步研究。

腫瘤大小被認(rèn)為是評估pNETs的生物學(xué)行為和復(fù)發(fā)風(fēng)險的關(guān)鍵因素，長徑>2.0 cm的腫瘤更具侵襲性[26]。本研究發(fā)現(xiàn)囊性pNETs比實性pNETs體積更大，但G分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、微血管或淋巴管侵犯、神經(jīng)侵犯、肝轉(zhuǎn)移情況、總生存期以及無病生存期二者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且囊性pNETsKi-67增殖指數(shù)更低、胰周侵犯更為少見，提示囊性pNETs預(yù)后可能更好。

同時或先后有兩個以上的內(nèi)分泌腺由于增生、腺瘤或腺癌而引起多種內(nèi)分泌腺功能亢進(jìn)稱為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasm，MEN)，累及的腺體因不同的組合可以分為MEN-1型和MEN-2型。Ligneau等[24]首次報道了囊性pNETs與MEN-1的關(guān)聯(lián)，但二者之間是否存在聯(lián)系目前仍有爭議[4-5,10,25,27]。本研究發(fā)現(xiàn)1例囊性pNETs合并MEN-1，未發(fā)現(xiàn)實性pNETs合并MEN-1。對于囊性pNETs的患者，應(yīng)該在術(shù)前考慮MEN-1的可能。

本研究對囊性pNETs與實性pNETs進(jìn)行對比，有利于提高臨床醫(yī)師對囊性pNETs的認(rèn)識，對囊性pNETs的診治具有一定的參考價值。結(jié)果表明，囊性pNETs臨床罕見，好發(fā)于胰尾，多為無功能性pNETs，與實性pNETs相比體積較大，預(yù)后優(yōu)于實性pNETs。本研究存在一定的局限性，病例數(shù)少，可能存在選擇偏倚。同時本研究隨訪時間尚短且刪失數(shù)據(jù)較多，未能得出囊性pNETs與實性pNETs患者的中位生存期、10年生存率及無病生存率等指標(biāo)，總生存期及無病生存期仍需進(jìn)一步隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突