腸道菌群與胰腺炎及胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

金相任 劉洋 魏云巍 閻偉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤腔鏡外科，哈爾濱 150028

【提要】 隨著腸道菌群相關(guān)研究的深入，目前發(fā)現(xiàn)腸道菌群可參與調(diào)節(jié)胰腺生理功能，并且與胰腺炎及胰腺癌的發(fā)病存在相關(guān)性。本文圍繞腸道菌群與急性胰腺炎、慢性胰腺炎和胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

腸道菌群在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、排斥病原菌、維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)食物消化吸收等方面有著重要作用。胰腺在解剖學(xué)上通過胰管與胃腸道相連，并通過膽管與肝臟溝通。這種密切關(guān)系給腸道菌群影響胰腺提供了直接條件。研究證明腸道菌群的產(chǎn)物短鏈脂肪酸可以調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌肽[1]?？咕目稍黾覶GF-β的合成，減少TNF-α的產(chǎn)生，進(jìn)而將巨噬細(xì)胞從炎癥表型轉(zhuǎn)換到調(diào)節(jié)型，從而減輕胰腺局部炎癥。另有研究發(fā)現(xiàn)，Orai1基因敲除可導(dǎo)致腸道菌群中促進(jìn)炎癥的細(xì)菌豐度顯著增加，胰腺抗菌肽分泌減少[2]，提示腸道菌群可能參與調(diào)節(jié)胰腺的生理功能。因腸道菌群紊亂而引起的消化系統(tǒng)疾病除了胃腸道疾病(炎癥性腸病、腸易激綜合征以及結(jié)直腸癌)外，還包括胰腺疾病，如 AP、CP和胰腺癌[3-5]。雖然有學(xué)者認(rèn)為腸道菌群可能會(huì)通過血液循環(huán)或胰膽管等途徑遷移到胰腺，影響胰腺微環(huán)境而致病[1]，但是支持腸道菌群紊亂與AP、CP、胰腺癌等胰腺疾病之間因果關(guān)系的研究目前較少，且相關(guān)研究大多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。本文圍繞腸道菌群與AP、CP和胰腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展做一綜述。

一、腸道菌群與AP

AP是常見的消化系統(tǒng)疾病，其典型病理生理學(xué)特征是胰酶和其他水解酶異常激活損傷胰腺腺泡細(xì)胞，進(jìn)一步釋放炎癥因子誘發(fā)局部及全身的炎癥反應(yīng)和微循環(huán)損傷[6]。在AP發(fā)病初期，微循環(huán)損傷和血容量不足可造成腸黏膜缺血和再灌注損傷，導(dǎo)致腸道屏障功能破壞和腸道菌群易位，進(jìn)而引起局部和全身炎癥反應(yīng)。Wu等[7]發(fā)現(xiàn)59%的AP患者腸屏障功能被破壞。Li等[8]的研究表明68.8%的AP患者血液中存在腸道菌群的DNA，說明細(xì)菌侵入了血液，可能進(jìn)一步遷移到胰腺引起胰腺組織感染和壞死。Werge等[9]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性胰腺組織感染壞死和器官功能衰竭患者的病死率比無菌性胰腺組織壞死的患者高兩倍。此類患者腸道菌群組成主要以胃腸道的革蘭陰性菌(腸桿菌科)為主。上述研究均說明AP患者腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，并且導(dǎo)致AP患者的預(yù)后差。胰腺壞死和多器官功能衰竭的AP患者使用抗生素控制感染是臨床治療的共識(shí)，近年來抗生素的大量使用已使人體腸道金黃色葡萄球菌、腸球菌和念珠菌豐度大幅度增加，腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，耐藥菌株增加，因此給治療造成了困難。但部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)感染性胰腺壞死患者的病死率很高，其腸道菌群對(duì)此并沒有明顯影響，認(rèn)為腸道菌群與胰腺感染無關(guān)[10]。

眾多研究發(fā)現(xiàn)，AP嚴(yán)重程度與腸道菌群有關(guān)。重癥胰腺炎動(dòng)物模型存在小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)的現(xiàn)象。在大鼠壞死性胰腺炎模型中發(fā)現(xiàn)小腸細(xì)菌易位并且隨之引起胰腺壞死[11]。Fritz等[12]發(fā)現(xiàn)，壞死性胰腺炎可以誘導(dǎo)遠(yuǎn)端回腸促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生并減少抗菌肽(α-防御素和溶菌酶)的釋放。這些抗菌肽有助于維持腸道微生物內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腸屏障的正常功能。胰腺腺泡細(xì)胞也可以分泌抗菌肽。Orai1基因敲除小鼠胰腺腺泡細(xì)胞分泌的抗菌肽數(shù)量減少，導(dǎo)致小腸和結(jié)腸的細(xì)菌增生，引起腸道滲透性改變和細(xì)菌易位，進(jìn)而誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致死亡[2]。Zhu等[13]將壞死性胰腺炎大鼠的腸道菌群移植到無菌鼠中，發(fā)現(xiàn)無菌鼠胰腺損傷加重，進(jìn)一步說明腸道菌群在AP病程中起到重要作用。

目前已有研究證實(shí)，胰腺腺泡細(xì)胞Toll樣受體和NOD樣受體在胰腺炎的發(fā)病過程中起到了一定作用[14]。小鼠通過腹腔注射雨蛙素，活化NOD1可引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)胰腺炎發(fā)生，而NOD1敲除小鼠則不會(huì)引發(fā)胰腺炎[14]。腸道菌群中的革蘭陰性菌分泌的內(nèi)毒素通過激活Toll樣受體導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)，也有文獻(xiàn)報(bào)道腸道菌群可以促進(jìn)NOD1激活[15]。腸道菌群是否可以通過激活Toll樣受體以及NOD1進(jìn)而影響AP的發(fā)生和發(fā)展，目前相關(guān)研究較少。

二、腸道菌群與CP

部分研究探索了腸道菌群與CP的關(guān)系，Bures等[16]觀察到CP患者發(fā)生了SIBO現(xiàn)象，CP患者出現(xiàn)的抗菌肽分泌減少、胃腸道動(dòng)力下降、乳糜瀉以及碳酸氫鹽分泌減少都被認(rèn)為是SIBO引起的。Ni Chonchubhair等[17]認(rèn)為SIBO會(huì)加重CP患者胰腺外分泌功能異常的癥狀，治療SIBO可緩解病情。Capurso等[18]發(fā)現(xiàn)CP患者發(fā)生SIBO的概率為36%。Jandhyala等[19]收集了16例CP患者與10名健康對(duì)照者的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)CP組的腸道菌群豐度降低，擬桿菌/厚壁菌比值升高。CP組的普氏糞桿菌和布氏瘤胃球菌數(shù)量明顯少于對(duì)照組。CP患者多數(shù)伴隨血糖異常、血清內(nèi)毒素升高且與血糖水平呈負(fù)相關(guān)。腸道革蘭陰性菌是產(chǎn)生內(nèi)毒素的主體，腸道菌群紊亂多伴隨革蘭陰性菌豐度增加。因此他們認(rèn)為腸道菌群紊亂與CP引起的代謝異常有一定的相關(guān)性。目前關(guān)于CP與腸道菌群的報(bào)道較少，二者之間的關(guān)系需進(jìn)一步研究。

三、腸道菌群與胰腺癌

眾多研究證明，腸道菌群紊亂與甲狀腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，尤其是對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)物的影響會(huì)進(jìn)一步作用于癌旁細(xì)胞和免疫細(xì)胞，影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，例如腸道中產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可以協(xié)同腸道菌群影響免疫細(xì)胞的功能[20]。脆弱擬桿菌被認(rèn)為是結(jié)腸腺瘤和結(jié)腸癌的高危因素之一，因?yàn)槠洚a(chǎn)生的內(nèi)毒素會(huì)影響細(xì)胞信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞黏附功能和炎癥因子調(diào)控等促進(jìn)腫瘤形成的因素[21]。既往認(rèn)為胰腺是無菌器官，但有研究發(fā)現(xiàn)胰腺中存在細(xì)菌，此類菌群是胰腺自身來源亦或腸道菌群易位而來目前尚未可知[1,5,22]。Geller等[23]研究了腫瘤微環(huán)境與微生物的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)變形菌門在胰腺癌患者中是優(yōu)勢(shì)菌。Richard和Sokol[24]研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者的腸道真菌豐度改變，使用藥物減少真菌豐度后減緩了胰腺癌的進(jìn)展。Pushalkar等[5]通過使用KPC等基因工程鼠進(jìn)行胰腺癌原位模型構(gòu)建，發(fā)現(xiàn)口服抗生素在一定程度上可以抑制胰腺癌的進(jìn)展，而糞菌移植后的無菌鼠原位種植腫瘤的生長速度明顯加快。Lehouritis等[25]發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)的細(xì)菌可以改變腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的代謝。另外在胰腺囊腫、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤中都發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的存在，但這些細(xì)菌對(duì)疾病的作用目前尚不清楚。CP也是胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之一，其病程越長，胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則越高。由于腸道微生物紊亂被認(rèn)為是胰腺慢性炎癥的潛在始動(dòng)因素之一，所以也可能在CP進(jìn)展為胰腺癌過程中起到一定作用。Riquelme等[26]研究發(fā)現(xiàn)胰腺自身菌群失調(diào)影響胰腺癌患者生存期，胰腺標(biāo)本中糖多孢菌、假黃單胞菌和鏈霉菌豐度高的患者術(shù)后生存期普遍長于5年，而豐度低的患者術(shù)后生存期僅1.6年。他們提出腸道菌群會(huì)影響胰腺菌群，二者之間存在交互關(guān)系,但并沒有對(duì)二者聯(lián)系的途徑進(jìn)一步闡述。

部分腸道疾病與口腔菌群存在相關(guān)性，口腔與腸道同屬消化道，二者存在一定聯(lián)系，由此可見口腔菌群也可以用來觀測(cè)與腸道疾病的關(guān)系。部分學(xué)者對(duì)口腔菌群和胰腺癌展開了研究，F(xiàn)an等[27]發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者口腔中牙齦卟啉菌含量比健康者顯著升高，高牙齦卟啉菌的患者胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高2倍，雖然部分小樣本的研究并沒有發(fā)現(xiàn)這樣的趨勢(shì)，但此結(jié)論在一定程度上為后續(xù)研究提供參考。牙齦卟啉菌增多是牙周疾病的病因之一，并且會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。Farrell等[28]發(fā)現(xiàn)口腔菌群在CP、胰腺癌患者和健康者之間存在差異。但疾病與口腔菌群之間的因果關(guān)系目前尚不清楚。

四、總結(jié)與展望

腸道菌群可以調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，影響組織器官多種生理功能，其組成和結(jié)構(gòu)的改變會(huì)導(dǎo)致機(jī)體器官的功能失調(diào)及實(shí)質(zhì)改變，進(jìn)而致病。胰腺急慢性炎癥、胰腺癌均與炎癥反應(yīng)及代謝異常密切相關(guān)，目前關(guān)于腸道菌群與胰腺疾病關(guān)系的研究正逐步開展。在胰腺疾病中，腸道菌群扮演著何種角色，產(chǎn)生何種影響及作用，需要更多的研究發(fā)現(xiàn)及證實(shí)，明確兩者的關(guān)聯(lián)，為腸道菌群在未來成為治療胰腺疾病的靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

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