胰腺囊性病變囊液的分析及其應(yīng)用價值

郝文真 楊愛明

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100010

【提要】 由于影像技術(shù)的發(fā)展及臨床廣泛應(yīng)用，胰腺囊性病變的檢出率明顯提高。部分胰腺囊性病變具有潛在惡性，需要手術(shù)切除。確定胰腺囊性病變的性質(zhì)與級別對于選擇合適的治療方案和手術(shù)方式有重要指導(dǎo)意義。隨著超聲內(nèi)鏡技術(shù)的成熟與推廣應(yīng)用，獲得囊液進行分析可為判斷胰腺囊性病變的性質(zhì)與級別提供依據(jù)。

胰腺囊性病變(pancreas cystic lesion， PCL)在人群中發(fā)病率約為2.5%，隨著影像技術(shù)的發(fā)展及臨床廣泛應(yīng)用，近些年P(guān)CL的診斷率明顯提高，其檢出率在腹盆CT中為2.2%，在腹部MRI中為19.6%[1]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，多達1/4的普通人群胰腺中存在未被發(fā)現(xiàn)的PCL[2]。PCL包括腫瘤性病變與非腫瘤性病變兩大類，非腫瘤性病變又根據(jù)囊壁有無上皮組織分為胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocyst， PPC)與胰腺真性囊腫。胰腺真性囊腫在PCL中占很小部分，因此PCL診斷的關(guān)鍵在于鑒別假性囊腫與囊性腫瘤。 PPC是急慢性胰腺炎的常見并發(fā)癥，占PCL的70%以上。急性胰腺炎并發(fā)假性囊腫時，發(fā)作的6周內(nèi)，40%假性囊腫會自發(fā)消退， 20%患者會出現(xiàn)其他并發(fā)癥[3]；慢性胰腺炎時，PPC的患病率為20%～40%[4]。胰腺囊性腫瘤占PCL的10%～15%[5]，種類繁多，且具有良性、交界性和惡性的不同程度分化。2019新版胰腺腫瘤分類中良性上皮性腫瘤及前驅(qū)病變包括漿液性囊腺瘤(serous cystadenoma, SCN)、胰腺上皮內(nèi)瘤變(pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN)、導(dǎo)管內(nèi)嗜酸細胞性乳頭狀腫瘤(intraductal oncocytic papillary neoplasm, IOPN)、導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasm, ITPN)、黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasm, MCN)等。

30%以上的PCL是沒有癥狀、在體檢中偶然發(fā)現(xiàn)的[6]，80%無癥狀患者經(jīng)手術(shù)病理證實為良性[7]。PPC、SCN(占手術(shù)切除PCL的10%[8])和低級別PanIN為良性病變，無癥狀者不必行手術(shù)治療；而其他良性上皮性腫瘤及前驅(qū)病變具有潛在惡性，與實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary tumors， SPN)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine， NEN)和PDAC的處理原則一樣，無論是否有癥狀均應(yīng)行手術(shù)治療。但是，胰腺切除術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多(20%～30%)，手術(shù)死亡的風(fēng)險高(2%～4%)[9-10]。因此，術(shù)前確定PCL的性質(zhì)與級別對于選擇合適的治療方案和手術(shù)方式有重要的指導(dǎo)意義[11]。

隨著超聲內(nèi)鏡技術(shù)的成熟與推廣應(yīng)用，通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢(endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)抽取至少2 ml囊液，對腫瘤標志物、胰酶、黏蛋白和細胞等成分進行檢測，可為判斷PCL的性質(zhì)與級別提供依據(jù)[12]。有研究觀察到手術(shù)和EUS兩種方法收集的PCL囊液樣本在成分或含量方面沒有顯著差異，為EUS-FNA囊液的應(yīng)用提供了保障[13-14]。本文就PCL囊液分析的研究進展進行綜述。

一、腫瘤標志物

囊液腫瘤標志物檢測的關(guān)鍵是探索最佳臨界(cut off)值， 建立統(tǒng)一診斷標準。上世紀90年代，研究者發(fā)現(xiàn)CEA、CA19-9、CA72-4、CA153、CA125等腫瘤標志物對鑒別PCL有一定價值。隨著研究深入和樣本量擴大，篩選出對鑒別PCL良惡性價值最大的腫瘤標志物為CEA，其次為CA72-4和CA19-9，其他腫瘤標志物的價值十分有限。

1．CEA：CEA是腫瘤細胞表面的糖蛋白，PCL囊液中CEA水平在鑒別黏液性囊性病變與非黏液性囊性病變方面具有意義[15]。Lewandrowski等[16]通過研究PCL囊液，發(fā)現(xiàn)CEA在所有良、惡性胰腺黏液性囊性腫瘤中均明顯升高(>367 U/L)，但是在PPC和SCN中卻很低(<23 U/L)，提示CEA對鑒別黏液性和非黏液性囊性病變有一定價值(P<0.0001)。Brugge等[17]對341例PCL患者行EUS-FNA術(shù)，通過測定這些患者胰腺囊液中CEA水平，得出CEA鑒別黏液性和非黏液性病變的最佳cut off值為192 ng/ml，其靈敏度和特異度分別為75.0%和83.6%，準確率為79%，明顯高于EUS形態(tài)學(xué)檢查和細胞學(xué)檢查，其他檢查聯(lián)合起來的診斷準確率也不如CEA單獨使用時高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。當囊液中CEA取cut off值為467 ng/ml時，囊液的CEA水平對鑒別黏液性囊腺癌與SCN或PPC的特異度可提高至98%，靈敏度達87%[18]。Ozlem等[19]對96例PCL患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，黏液性病變的囊液CEA水平顯著高于非黏液性病變(P<0.05)，當囊液中CEA的cut off值為207 ng/ml時，區(qū)別黏液性病變的靈敏度為72.7%，特異度為97.7%，準確率為89.5%。Waaij等[20]對包含450例PCL患者的12項研究進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)CEA>800 ng/ml強烈提示黏液性腫瘤，如黏液性囊腺瘤或黏液性囊腺癌，其靈敏度為48%，特異度為98%；CEA<5 ng/ml診斷SCN或PPC的靈敏度為50%，特異度為95%，不需要進行手術(shù)治療，但是其中仍有6%的患者可能是黏液性囊腺瘤或黏液性囊腺癌，因此建議行腹部B超或CT對這些患者進行隨訪。由于不同研究的cut off值不同，診斷黏液性囊性病變的靈敏度和特異度也存在著差異，但這些研究均提示測定囊液CEA水平可以為胰腺囊腫術(shù)前明確診斷和分類提供重要信息，也有研究[21]表明CEA與PCL的亞型有關(guān)。但CEA無法區(qū)別IPMN與MCN及病變的良惡性，且當囊液不足或黏度過高時囊液中CEA無法測定。

2．CA72-4：CA72-4是一種腫瘤相關(guān)糖蛋白，有研究表明CA72-4是預(yù)測PDAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的潛在標志物[22]。Hammel等[23]回顧性研究91例PCL患者囊液，結(jié)果提示，PPC和SCN囊液中CA72-4水平很低，當囊液中CA72-4 cut off 值為40 U/ml時，將黏液性囊腫與SCA或PPC區(qū)分開的靈敏度和特異度分別為63%和98%。Ozlem等[19]研究發(fā)現(xiàn)，當囊液中CA72-4 cut off值為3.32 ng/ml時，鑒別黏液性與非黏液性病變的靈敏度、特異度和準確率分別為80.0%、69.5%和73.6%。Brugge等[17]指出在鑒別黏液性囊腫和非黏液性囊腫方面，當CA72-4的cut off 值為7 U/ml時，靈敏度為80%，特異度為61%，準確率為72%。有報道測定19例PCL囊液的CA72-4水平，發(fā)現(xiàn)其在良惡性病變之間沒有重疊，CA72-4>150 U/ml時診斷黏液性囊腺癌的靈敏度和特異度均可達100%，提示CA72-4可能是一個比較理想的腫瘤標志物[24]。

3．CA19-9：CA19-9是一種腫瘤相關(guān)糖蛋白，廣泛用于胰腺癌診斷，可以更好地預(yù)測腫瘤惡性程度。但是囊液CA19-9水平在不同類型的PCL中沒有明顯差別，對于PCL分類的意義有限[25]。有研究[26]顯示CA19-9>50 000 U/ml時診斷黏液性病變的特異度達到81%，而靈敏度僅為15%，但囊液中CA19-9水平正常可排除黏液性病變[27]。

二、生物化學(xué)指標

囊液中有潛在可能成為PCL分類或級別預(yù)測因素的生物化學(xué)指標較多，且生物化學(xué)檢測在醫(yī)院容易實現(xiàn)。當前臨床常用的囊液生物化學(xué)檢測是胰酶，此外有其他指標被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)與PCL有關(guān)。

1．淀粉酶： 淀粉酶用于鑒別PCL是否與胰管相通，如PPC常與胰管相通，所以其囊液中淀粉酶水平較高。絕大多數(shù)PPC的囊液淀粉酶水平顯著升高， 但高水平的淀粉酶并不是其特有的[28]，還有一部分黏液性囊性腫瘤如果與胰腺導(dǎo)管相通，其囊液的淀粉酶水平也升高。由于SCN發(fā)生位置一般離胰管較遠，其囊液中淀粉酶水平是低的。如果選擇健康者血清淀粉酶的上限(<250 U/ml)為囊液內(nèi)淀粉酶濃度的cut off值，當囊液淀粉酶<250 U/ml時，對應(yīng)可能病變是SCN、MCN或黏液性囊腺癌，靈敏度與特異度分別為44%和98%，如果囊液淀粉酶水平不高，可以排除PPC[20]。

2．葡萄糖：Park等[13]對45例PCL患者的囊液進行代謝組學(xué)分析，首次發(fā)現(xiàn)，與非黏液性囊腫相比，黏液性囊腫囊液中葡萄糖水平顯著降低(0.278 mmol/L比4.552 mmol/L，P=0.002)。當囊液中葡萄糖cut off值為3.663 mmol/L時，鑒別黏液性囊腫與非黏液性囊腫的靈敏度、特異度和準確率分別為94%、64%和84%；鑒別SCA與非SCA病變的靈敏度、特異度和準確率分別為88%、89%和84%，其準確率類似于CEA>192 ng/ml時(77%)。而且，分析葡萄糖僅需要極少量的囊液(50 μl)，并可快速完成檢測，相對于檢測囊液中CEA(1 ml)具有優(yōu)勢，但還需要更多的多中心前瞻性研究證明其有效性。

3．黏蛋白：黏蛋白由黏液性囊性腫瘤細胞分泌，將囊液涂片進行黏液卡紅染色，囊液中的黏蛋白可被染成紅色。細胞外黏蛋白是黏液性腫瘤的獨立預(yù)測因子[29]，對于囊液黏蛋白為中等量以上和(或)囊液 CEA水平>200 ng/ml的無癥狀患者，應(yīng)建議行手術(shù)治療。有研究[18]顯示，黏液卡紅染色診斷黏液性囊腫的靈敏度與特異度分別為55.5%(5/9)和100%，在 12個PPC和 6個SCN中未發(fā)現(xiàn)染色陽性。有研究[30]提示高級別PanIN、侵襲性IPMN囊液中黏蛋白2與黏蛋白4表達水平較低，但在中低級別PanIN的IPMN囊液中則明顯升高，黏蛋白2與黏蛋白4有望成為鑒別IPMN良惡性的指標之一。 Cao等[31]通過抗體凝集素微陣列芯片技術(shù)在44例PCL患者中用72種凝集素捕獲囊液中16種糖蛋白并對結(jié)果進行分析，提示黏蛋白5AC和糖化內(nèi)啡肽蛋白在黏液性病變中表達較非黏液性病變中明顯升高；聯(lián)合檢測診斷黏液性病變的準確率達93%(靈敏度89%，特異度100% )，優(yōu)于CEA(準確率79%)。

4．網(wǎng)格蛋白(plectin)：plectin-1在腫瘤細胞中表達，可以通過外泌體進入囊液或血液，具有促進腫瘤生長和癌細胞侵襲的能力。 Kelly等[32]將噬菌體成像技術(shù)用于PDAC小鼠模型中，通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，將plectin-1確定為PDAC的分子生物標志物。Shin等[33]的研究也表明PDAC細胞會產(chǎn)生含有plectin-1的外泌體。Bausch等[34]對7例IPMN囊液中plectin-1的表達情況進行免疫沉淀和蛋白質(zhì)免疫印跡檢測，結(jié)果顯示4例惡性IPMN囊液中plectin-1表達均為陽性，而3例良性IPMN均表達陰性。一項多中心回顧性研究提示，囊液中plectin-1的定量測定可能是預(yù)測良惡性IPMN最靈敏、最可靠的檢測方法[35]。

5．血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族：VEGF可以直接刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，當內(nèi)皮細胞異常增生時，VEGF可以不受控制地大量分泌，參與腫瘤發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。Yip-Schneider等[36]分析87例PCL囊液中VEGF家族成員的表達情況， 結(jié)果提示VEGF-A>8 500 pg/ml時診斷 SCN的靈敏度與特異度分別為100%與97%。Alexandra等[37]檢測149例PCL患者囊液中的VEGF-A水平，得出一致結(jié)論，同時該研究還發(fā)現(xiàn)囊液中VEGF-A 和CEA聯(lián)合檢測診斷SCN的靈敏度和特異度分別為95.5%和100%，達到了病理診斷的金標準。有研究[36]表明，當囊液中VEGF-A>8 500而<16 000 pg/ml時，聯(lián)合囊液中CEA<5 ng/ml或 K-ras野生型或VHL突變或VEGF-C>200 pg/ml，診斷SCN準確率可提高到100%。

6．白介素(IL)：IL-1β由單核細胞分泌，誘導(dǎo)IRAK、MAPK和NF-κB等信號通路的激活，引起各種炎癥因子轉(zhuǎn)錄，從而影響免疫反應(yīng)[38]。Ajay等[39]對40例有不同程度異型增生或進展為侵襲性癌的IPMN患者囊液中的細胞因子進行檢測，結(jié)果提示IL-1β表達水平隨IPMN上皮內(nèi)瘤變程度的升高而升高；當囊液中IL-1β的cut-off值取1.26 pg/ml時，鑒別IPMN良惡性的靈敏度和特異度分別為79.0%和95.2%。

7．前列腺素：前列腺素-2是人體中最豐富的前列腺素類，通過刺激細胞增殖、侵襲和血管生成來促進腫瘤的發(fā)展[40]。Schmidt等[41]對65例IPMN或MCN患者的囊液前列腺素-2水平進行分析，結(jié)果提示前列腺素-2在IPMN中表達水平明顯高于MCN[(2.2±0.6)pg/μl比(0.2±0.1)pg/μl]，但在侵襲性IPMN，前列腺素-2水平下降。因此，囊液中的前列腺素-2水平有望成為IPMN惡性進展之前鑒別IPMN與 MCN的指標之一。

8．巨噬細胞集落刺激因子(macrophage-colony stimulating factor, M-CSF)：M-CSF由巨噬細胞、T細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞分泌，有募集免疫細胞的作用[42]。M-CSF也是急性胰腺炎相關(guān)性肺損傷的炎癥介導(dǎo)因子[43]。Lee等[44]用炎癥蛋白因子芯片分析來自10位PCL患者囊液中89種細胞因子的水平。結(jié)果顯示，M-CSF出現(xiàn)在所有(5/10)炎性囊腫的囊液中且水平較高，沒有出現(xiàn)在分支胰管型IPMN(5/10)患者囊液中(P<0.05)，說明M-CSF有望成為鑒別分支胰管型IPMN和胰腺炎性囊腫的生物標志物。

三、細胞學(xué)檢查

囊液細胞學(xué)檢查是通過檢測已知的腫瘤細胞、含黏蛋白細胞、含糖原細胞和非特異性炎癥細胞等，判斷PCL病變類型。在多數(shù)研究中，細胞學(xué)檢查特異度接近100%，但靈敏度通常不能令人滿意，特別是囊液中細胞較少且不能排除來自胃或十二指腸黏膜上皮細胞和血細胞的存在。細胞學(xué)檢查結(jié)果的判斷與病理醫(yī)師的經(jīng)驗有關(guān)，因此不同研究得出的靈敏度差異也較大。

術(shù)前囊液的獲取方式多為EUS-FNA，抽吸的囊液可行生物化學(xué)指標及液基細胞學(xué)檢測，囊壁活檢組織條可行病理學(xué)檢測，為PCL的診斷與治療提供參考。但采樣不充分可能導(dǎo)致結(jié)果假陰性或無法診斷，有報道指出23.0%～38.5% PCL的EUS-FNA細胞學(xué)評估無法進行[19,26]，限制了細胞學(xué)方法對PCL惡變程度的評估，但對于胰腺囊實性腫瘤或?qū)嵭阅[瘤，細胞學(xué)分析表現(xiàn)出較好的靈敏度與特異度[45]。Brugge等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，細胞學(xué)診斷MCN或黏液性囊腺癌的靈敏度和特異度分別為35%和83%，其準確率(59%)與EUS形態(tài)學(xué)(51%)相近，但低于囊液CEA檢測(79%)。在Ozlem等[19]的研究中，細胞學(xué)方法對鑒別黏液性病變和非黏液性病變的靈敏度和特異度分別為74%和100%，準確率為83.9%。因此，總體上說，細胞學(xué)檢查的特異度較高，而且在診斷黏液性病變與分支胰管型IPMN方面有較大價值[46]。

細胞刷檢是指穿刺針在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下反復(fù)穿過囊壁，過程至少持續(xù)30 s，以確保穿刺針充分切入囊壁，獲取足夠的囊壁上皮細胞，從而降低細胞學(xué)檢查的假陰性。有研究報道[47]，細胞刷檢對PCL診斷有一定幫助，但是反復(fù)穿過囊壁的安全性和操作規(guī)范仍有待進一步研究探討。另外，也可以在EUS的配合下，通過SpyGlass系統(tǒng)獲取囊液，但在PCL樣本的獲取中不及EUS-FNA應(yīng)用廣泛。

四、核酸分子分析

PCL的核酸分子診斷可直接通過由 Red Path國際病理研究所提供的 Path Finder TG報告獲得，包括3條診斷標準：(1)DNA 濃 度≥40 ng/μl；(2)K-ras突變 ；(3)≥2處基因位點發(fā)生等位基因雜合性缺失。但是，有研究[48-49]對比分析Path Finder TG報告診斷結(jié)果與囊液CEA、細胞學(xué)或組織學(xué)診斷的一致性，結(jié)論尚未達成一致。美國癌癥協(xié)會認為囊液核酸分子分析為PCL術(shù)前診斷提供了價值，尤其是惡性和良性黏液性胰腺囊腫的鑒別診斷[49]。

1．K-ras突變：K-ras是一種致癌基因，約95%PDAC存在K-ras突變[50]。但囊液中K-ras突變不是PCL的特異分子標志物，因為在慢性胰腺炎或其他炎性胰腺疾病中也發(fā)現(xiàn)類似表達[51]。Khalid等[52]報道囊液中K-ras突變診斷胰腺黏液性腫瘤的靈敏度與特異度分別為45%與96%；囊液中K-ras突變聯(lián)合CEA>192 ng/ml診斷胰腺黏液性腫瘤的靈敏度與特異度分別為82%和83%，但無法鑒別IPMN與MCN。一項薈萃分析[53]也表明，檢測囊液中K-ras突變不能排除黏液性或惡性胰腺囊腫可能。

2．GNAS突變：GNAS是編碼鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G-protein)α亞基(Gs-α)的致癌基因，參與G蛋白耦聯(lián)受體信號通路。Jian等[54]對19例IPMN患者的囊液進行大規(guī)模平行芯片檢測169種已知與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)的基因序列，并另外用65例IPMN患者囊液驗證測序結(jié)果。研究顯示，僅侵襲性IPMN囊液中發(fā)現(xiàn) GNAS突變；在MCN與IOPN這類影像學(xué)表現(xiàn)難以與IPMN區(qū)分的PCL中，沒有發(fā)現(xiàn)GNAS突變。在隨后的研究中，結(jié)論與此一致[55]。

3．其他類型的基因突變：Khalid等[52]對113例PCL患者的囊液進行DNA分析，檢測結(jié)果顯示超過82%惡性PCL發(fā)生等位基因丟失(AUC=0.9)，且囊液中高DNA含量(光學(xué)密度比>10，AUC=0.79)，通過DNA分析可將所有細胞學(xué)結(jié)果為假陰性(10/40)的惡性囊腫診斷出來。但由于囊液DNA分析與囊液CEA水平、細胞學(xué)檢查之間的準確率沒有顯著差異，所以不推薦常規(guī)使用，可在細胞學(xué)檢查無法診斷或囊液不足以進行CEA檢測時有選擇使用[49]。

也有研究表明，檢測囊液中SHH基因突變，可以將IPMN與慢性胰腺炎鑒別開，因為SHH突變在慢性胰腺炎囊液中檢測不到，但在IPMN囊液中處于高水平[56-57]。

4．微小RNA(microRNA, miRNA)：miRNA是一類18～24個核苷酸組成的非編碼RNA分子，其主要功能是調(diào)節(jié)核mRNA穩(wěn)定地轉(zhuǎn)錄與翻譯[58]。異常miRNA表達廣泛存在于人類癌癥中，胰腺癌發(fā)生發(fā)展的過程可以觀察到早期就有異常的miRNA表達[59]。對miRNA表達譜的檢測可在術(shù)前明確PCL的病變類型及性質(zhì)，具有較好的臨床應(yīng)用前景。Ryu等[60]分析40例PCL患者囊液中5種對胰腺癌發(fā)生有重要作用的 miRNA(miR-21、miR-155、miR-221、miR-17-3p、miR-191)，發(fā)現(xiàn)黏液性囊性病變中miR-21、miR-221、miR17- 3P表達較非黏液性病變明顯上調(diào)，尤其是miR-21過表達對診斷胰腺黏液性囊性病變的靈敏度與特異度最高，分別為76%和80%。miR-21是目前報道的唯一與侵襲性IPMN患者生存率相關(guān)的miRNA，其過表達的患者整體生存率及無病生存率較低，miR-21可作為預(yù)測患者死亡率和疾病進展的獨立指標之一[61]。Farrell等[62]分析38例PCL的囊液中6種miRNA(miR-21、miR-155、miR-181c、miR-196a、miR-217、miR-221)的表達水平，結(jié)果顯示，miR-21在良性病灶、癌變前病灶、惡性病變中的表達水平存在差異，可用于鑒別這3種病變類型； 而miR-221僅在惡性病變中呈明顯的過表達，有助于惡性病變診斷。Matthaei等[63]利用TaqMan miRNA序列測定IPMN囊液中750種miRNA的表達水平，認為該模型區(qū)分高級別PanIN的IPMN與低級別PanIN的IPMN、SCN的靈敏度和特異度分別為89%和100%，可能會對IPMN的良惡性鑒別有所幫助。

當前，PCL的診斷通常為CT、MRI等影像學(xué)表現(xiàn)及EUS結(jié)果、囊液分析、細胞學(xué)分析等方法的聯(lián)合。然而，在沒有手術(shù)切除的情況下，PCL的診斷分類仍是不確定的。提供分子分析的其他檢測可能會增加診斷的靈敏度和特異度，但仍有待探索合適的分子標志物和成熟的應(yīng)用條件，不建議常規(guī)應(yīng)用。隨著對PCL生物學(xué)行為的不斷了解，在液體活檢基礎(chǔ)上的PCL相關(guān)研究仍應(yīng)繼續(xù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突