慢性胰腺炎前瞻性隊列研究現(xiàn)狀

韓超 王丹 胡良皞

海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 前瞻性隊列是研究疾病自然病程及治療預(yù)后的重要研究方法。慢性胰腺炎(CP)是一種致病機制不明、臨床癥狀易反復(fù)、具有癌變風險的疾病。自上世紀70年代以來，國際上已建立6個規(guī)模較大的CP前瞻性隊列，從流行病學、病因?qū)W、危險因素、治療及預(yù)后等方面開展了大量研究，獲得了一系列重要研究成果。未來，在疼痛管理及治療方式選擇等方面還需要設(shè)計更加嚴謹、實施更加規(guī)范的隨機對照研究。

CP是一種由遺傳、環(huán)境或其他因素引起的胰腺組織慢性進行性炎癥性疾病，以胰腺腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)纖維化為病理特征，常表現(xiàn)為上腹疼痛，胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，可伴有胰腺鈣化、胰管扭曲變形以及假性囊腫形成等[1-2]。全球范圍內(nèi)CP的患病率呈逐年增長的趨勢[3]，隨之產(chǎn)生的沉重醫(yī)療負擔已引起世界各國的高度重視，針對CP的研究也日益增多[4]。

CP最早發(fā)現(xiàn)于17世紀，1679年Bonet在對1例黃疸患者進行尸檢時，首次發(fā)現(xiàn)了胰腺鈣化；1803年P(guān)ortal首次描述了CP的臨床癥狀；1878年Claessen和Friedreich首次推測了酒精可能與CP相關(guān)；Comfort在1946年首次定義了“慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎”，并于6年后描述了“遺傳性胰腺炎”[5]。最初，CP的治療主要以外科手術(shù)為主，自1968年McCune首次嘗試內(nèi)鏡下十二指腸乳頭插管以來，各種微創(chuàng)技術(shù)不斷發(fā)展，使得微創(chuàng)治療也成為CP的一線治療手段[6-8]。盡管經(jīng)過300多年的探索，研究者對CP的認識逐漸加深，但目前為止，CP仍舊無法治愈。鑒于CP的致病機制不明、臨床癥狀易反復(fù)、具有癌變風險等特點，建立大樣本量的前瞻性隊列以研究其自然病程、危險因素、治療預(yù)后等方面信息尤為重要。目前國際上已建立的規(guī)模較大的CP前瞻性隊列有6個，主要集中于歐美國家，分別為哥本哈根胰腺炎隊列、北美胰腺炎研究、國際兒童胰腺炎隊列、慢性胰腺炎流行病學和轉(zhuǎn)化研究前瞻性評估隊列、荷蘭隊列以及北歐隊列。隨著上述隊列研究的不斷深入，從隊列構(gòu)建、研究目的以及研究成果等方面進一步了解當前CP前瞻性隊列研究現(xiàn)狀，對于CP未來的臨床研究具有重要的指導(dǎo)意義。

一、哥本哈根胰腺炎隊列

哥本哈根胰腺炎隊列(Copenhagen Pancreatitis Study，CPS)是由丹麥預(yù)防醫(yī)學研究所、哥本哈根大學、南丹麥大學和Hvidovre醫(yī)院共同建立的一組關(guān)于胰腺炎的前瞻性隊列，是早期最具有代表性的前瞻性隊列研究，其研究目的為明確急性胰腺炎(AP)和CP的病程以及評價診斷與治療等[9]。

CPS隊列研究的目標人群為1977年11月至1982年8月之間，丹麥哥本哈根市(總?cè)丝诩s417 000)所有診斷為AP和CP的患者。最初，研究者將672例患者資料納入到CPS隊列中，應(yīng)用丹麥醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)隨訪至2008年8月，并根據(jù)1963年馬賽標準、1984年ERCP劍橋標準和Layer分級重新調(diào)整納入標準[10-12]，最終將642例患者納入CPS隊列中，分為疑似AP組(54例)、確診AP組(298例)、疑似CP組(89例)和確診CP組(201例)[13]。該隊列主要從流行病學、自然病程、危險因素及預(yù)后因素等方面開展研究。研究發(fā)現(xiàn)，疑似CP組和確診CP組的死亡率分別為普通人群的2～3倍和4倍；24.1%的AP患者最終進展為CP，酒精性AP和非酒精性AP均有可能進展為CP；其中，在對AP進展為CP的危險因素分析中發(fā)現(xiàn)，吸煙與AP進展為CP密切相關(guān)，1～19 g/d和>19 g/d的吸煙人群中AP進展為CP的發(fā)生風險分別是非吸煙人群的2.62倍和3.18倍，而膽囊結(jié)石、性別和年齡等因素與AP進展為CP未見明顯相關(guān)[9,14]。該隊列研究的結(jié)果較少，其局限性在于未針對胰腺內(nèi)、外分泌功能不全進行相關(guān)研究。

二、北美胰腺炎研究

北美胰腺炎研究(North American Pancreatitis Study 2，NAPS2)由匹茲堡大學的Whitcomb教授[15]于2000年建立，由美國國家糖尿病、消化病和腎臟病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，NIDDK)資助，旨在通過前瞻性收集復(fù)發(fā)性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)、CP患者以及健康對照者的資料，在美國范圍內(nèi)建立包含臨床特征、流行病學、血清學和遺傳學資料的數(shù)據(jù)庫，以分析基因和環(huán)境因素在胰腺炎的易感性和疾病進展中的作用。

NAPS2項目主要包含NAPS2初始隊列研究(2000～2006)、NAPS2延續(xù)和驗證隊列研究(NAPS2 continuation and validation study，NAPS2-CV，2008～2011)及NAPS2補充隊列研究(NAPS2 Ancillary Study，NAPS2-AS，2011～2014)。3個隊列在時間上具有連續(xù)性，其中NAPS2初始隊列以胰腺炎相關(guān)的6～10個基因及環(huán)境危險因素為研究重點；后來，隨著基因技術(shù)的飛速發(fā)展，研究者將全基因組相關(guān)研究應(yīng)用到NAPS2-CV隊列研究中，通過對NAPS2初始隊列資料進行分析，并將新入組的CP患者作為驗證組，以進一步探究遺傳因素在胰腺炎病程中的作用；NAPS2-AS隊列作為前兩者的補充，主要針對CP患者中非裔人群進行研究[16-17]。截止2014年，全美共27家中心參與該項目，共納入 RAP患者569例、CP患者1195例及對照者1 109例。

在20余年的研究中，研究者通過NAPS2項目獲得了諸多發(fā)現(xiàn)。在流行病學方面，超過50%的CP確診于35～65歲之間，酗酒是最常見的病因(46%)，其中男性患者以酒精性CP(alcoholic CP，ACP)為主(58.2%)，女性及老年患者以特發(fā)性CP(idiopathic CP，ICP)更為常見，遺傳因素在早發(fā)型ICP(early-onset ICP，EO-ICP)具有重要意義，吸煙是最常見的危險因素(59%)[18-19]。在遺傳學方面，約50%的EO-ICP患者存在SPINK1、CFTR以及CTRC等CP相關(guān)的基因突變[20]。在治療策略方面，胰酶替代治療應(yīng)用最為廣泛，而內(nèi)鏡治療多應(yīng)用于臨床癥狀和影像表現(xiàn)復(fù)雜的CP患者[21-22]。在診斷評估方面，研究者對1984年胰腺炎劍橋分類標準進行了部分修正，根據(jù)胰腺實質(zhì)及胰管形態(tài)的影像學資料，建立了一套評分系統(tǒng)，通過量化評估胰腺、鈣化及胰管不規(guī)則形態(tài)，將CP分為重度、中度、輕度以及可疑共4類，并通過NAPS項目中的患者資料，進一步驗證了該評分系統(tǒng)的應(yīng)用價值，用于指導(dǎo)病情評估及臨床隨訪[23]。此外，Park等[24]通過NAPS2和胰腺癌基因與環(huán)境風險研究(Pancreatic Adenocar-cinoma Gene Environment Risk Study)的血清學資料，發(fā)現(xiàn)了多組包含有IL-1α、抵抗素、瘦素、血小板源性生長因子β等多種生物標志物，有助于RAP、CP以及胰腺癌的相互鑒別，其中的一組包含IL-13、抵抗素、黏附因子1等的生物標志物，在鑒別胰腺癌相關(guān)糖尿病時顯示了良好的應(yīng)用前景，但其應(yīng)用價值仍需前瞻性隊列研究進一步探究。

三、國際兒童胰腺炎隊列

加拿大蒙特利爾兒童醫(yī)院的Morinville教授[25]和美國匹茲堡兒童醫(yī)院Husain教授于2009年牽頭創(chuàng)建了Pancreatic Interest Group隊列，1年后更名為國際兒童胰腺炎隊列(International Study Group of Pediatric Pancreatitis: In Search for a CuRE Cohort Study，INSPPIRE)，由美國國立衛(wèi)生研究院資助。該隊列最初包含14家醫(yī)學中心，由愛荷華大學負責統(tǒng)一組織，研究者在將兒童AP、RAP和CP診斷標準統(tǒng)一化的前提下，搜集流行病學、個人史、血清學、遺傳學、風險評估、治療史以及預(yù)后等相關(guān)資料，用以開展兒童胰腺炎的臨床研究。2015年美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)和NIDDK牽頭組建CP、糖尿病和胰腺癌研究聯(lián)盟(Consortium for the Study of Chronic Pancreatitis, Diabetes, and Pancreatic Cancer，CPDPC)后，CPDPC中兒童CP研究組以INSPPIRE隊列為基礎(chǔ)，建立了INSPPIRE2隊列。截至2018年，共有22家醫(yī)學中心參與其中(美國18家、加拿大2家、澳大利亞1家和以色列1家)，其目標是將860例兒童胰腺炎患者資料納入研究(包括來自INSPPIRE隊列原始數(shù)據(jù)庫中的502例患者資料)[26]。

INSPPIRE2隊列是國際上針對兒童胰腺炎群體建立的首個多中心前瞻性研究隊列。在該隊列中，研究者將兒童的年齡限定為未滿19周歲。研究發(fā)現(xiàn)，與成人相比，遺傳和梗阻因素在兒童RAP和CP患者中更為常見[27]，尤其在發(fā)病年齡<6周歲的兒童中，存在PRSS1、CFTR、SPINK1或CTRC基因突變者約占71%[28]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，兒童RAP患者中最常見的突變基因為CFTR，而兒童CP患者中以PRSS1和SPINK1基因突變更為常見[29]；胰腺分裂是兒童RAP和CP患者最常見的梗阻原因[30]。自然病程研究方面，研究者發(fā)現(xiàn)攜帶PRSS1基因突變和AP首發(fā)于6周歲后的兒童RAP患者更容易進展為CP[31]；兒童RAP和CP患者中糖尿病的發(fā)病率約6%，超過了正常人群的30倍[32]。此外，研究者正在開展一項基于互聯(lián)網(wǎng)認知干預(yù)的疼痛管理臨床試驗，主要從學校和社會等方面著手，通過認知情緒、緩解壓力、處理負面情緒等方式為兒童RAP和CP患者在疼痛管理過程中提供幫助；同時研究者也試圖從基因角度分析兒童RAP和CP患者疼痛的特點，為疼痛管理提供了嶄新的思路[33]。

四、慢性胰腺炎流行病學和轉(zhuǎn)化研究前瞻性評估隊列

慢性胰腺炎流行病學和轉(zhuǎn)化研究前瞻性評估隊列(Prospective Evaluation of Chronic Pancreatitis for Epidemiologic and Translational Studies，PROCEED)是由CPDPC中成人CP研究組基于前瞻、隨機、開放、盲法終點(PROBE)的原則建立的CP隊列[34]。其主要研究目標為：(1)建立成人縱向隊列研究模型，用以研究CP及其并發(fā)癥；(2)評價從疑似CP進展為確診CP的風險以及在確診CP后并發(fā)癥的發(fā)生風險，并研究患者的個體特征和環(huán)境因素的影響；(3)評估生物標志物對CP的診斷和預(yù)后預(yù)測的能力；(4)建立生物學資料庫，并開發(fā)一個可以利用臨床資料和生物技術(shù)開展遺傳和機制研究的平臺。

PROCEED隊列采用1984年胰腺炎劍橋標準和美國胰腺協(xié)會(American Pancreatic Association)指南[35]作為CP的確診依據(jù)?？紤]到CP的自然病程較長，研究者基于現(xiàn)有認知水平，將PROCEED隊列分為3個亞組，分別為對照組、疑似CP組和確診CP組。其中，對照組主要納入無胰腺病史者和疑似慢性胰源性上腹痛者；疑似CP組主要納入CP診斷不明確者、近期有一次AP發(fā)作的患者和RAP患者。這種根據(jù)病程進展進行分組的方式，使得研究者無需花費較長時間跟蹤隨訪單個病例的病程演變，只需在各亞組中分別進行觀察隨訪即可。同時，研究者應(yīng)用了3類病例報告表(case report form，CRF)，分別為患者CRF、協(xié)調(diào)者CRF和醫(yī)師CRF。此外， INSPPIRE2隊列中的研究對象年滿19周歲后，也會納入到PROCEED隊列中。

2017年6月，PROCEED隊列開放入組，截止2019年7月，已納入近1 000例參與者資料。該隊列的建立有利于開展大樣本分析，推動CP診斷、自然病程和治療策略的臨床研究。近期，研究者通過隨機抽取參與者資料進行影像學評估，發(fā)現(xiàn)放射科醫(yī)師在應(yīng)用1984年胰腺炎劍橋標準評估CP時具有高度一致性，并推薦CT和MRI的聯(lián)合應(yīng)用作為CP分類標準[36]。

五、荷蘭慢性胰腺炎隊列

荷蘭慢性胰腺炎隊列(Dutch Chronic Pancreatitis Registry，CARE)由荷蘭胰腺炎學會(Dutch Pancreatitis Study Group)組織，發(fā)起于2010年1月，共8所大學醫(yī)學中心參與其中，同時還包括25家分布于荷蘭范圍內(nèi)的社區(qū)醫(yī)院(占荷蘭所有社區(qū)醫(yī)院的1/3)。該隊列研究目的是評估CP的自然病程、描述荷蘭CP的人口學特征、評價臨床及形態(tài)學因素對疾病病程及預(yù)后的影響，為進一步開展前瞻性觀察性或試驗性研究打下基礎(chǔ)[37]。目前，CARE隊列以探究CP疼痛模式以及內(nèi)鏡或手術(shù)治療的時機和有效性為研究重點。

研究者將入組對象分為3組，分別為疑似CP組、確診CP組和RAP組，其中疑似CP和確診CP的入組標準參考應(yīng)用了M-ANNHEIM標準[38]。研究者主要通過問卷調(diào)查以及醫(yī)療記錄進行隨訪，在隨訪過程中，尤其注意對患者主觀感受進行量化評估，例如在進行疼痛評估時應(yīng)用的Izbicki疼痛問卷[39]、PainDETECT問卷[40]和疼痛應(yīng)對及認知問卷(Pain Coping and Cognition List，PCCL)[41]，在進行生活質(zhì)量評估時應(yīng)用的SF-36問卷[42]、EQ-5D問卷[43]和EORTC-C30+PAN26問卷[44]。

截止2017年12月，研究者共將1 360例患者資料納入CARE隊列。研究發(fā)現(xiàn)，在荷蘭范圍內(nèi)，大多數(shù)確診CP患者(88%)接受過胰酶替代治療(脂肪酶日計量中位數(shù)100 000單位)，其中47%的患者仍存在不同程度的脂肪瀉，而脂肪瀉與CP患者的生活質(zhì)量降低密切相關(guān)[45]。此外，研究者還針對應(yīng)用歐洲胃腸病循證醫(yī)學指南治療CP的情況進行分析，發(fā)現(xiàn)僅53%的CP患者在治療中較好地遵循了該指南[46-47]。

六、北歐隊列

北歐斯堪的納維亞-波羅的海區(qū)胰腺炎隊列(Scandinavian Baltic Pancreatic Club，SBPC)發(fā)起于2016年，其研究目的是明確北歐人群中CP的自然病程并為今后研究打下基礎(chǔ)。SBPC隊列起初由來自丹麥(3家)、瑞典(2家)、挪威(1家)、芬蘭(1家)、拉脫維亞(1家)和立陶宛(1家)共9家醫(yī)學中心參與，由丹麥奧爾堡大學醫(yī)院胰腺疾病中心作為協(xié)調(diào)單位，后陸續(xù)有來自俄羅斯等醫(yī)學中心參與，截止2019年8月，共有來自8個國家的12家醫(yī)學中心參與其中。研究者根據(jù)M-ANNHEIM標準將入組對象分為疑似CP組和確診CP組[48-49]。

研究者應(yīng)用Treelet轉(zhuǎn)換及聚類分析等統(tǒng)計學方法，將CP并發(fā)癥分為3類，分別為炎癥相關(guān)并發(fā)癥(假性囊腫、胸腔或腹腔積液、胰瘺以及門靜脈、脾靜脈血栓形成)、纖維化相關(guān)并發(fā)癥(胰管病變、膽總管狹窄及十二指腸狹窄)和胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，其中飲酒與炎癥相關(guān)并發(fā)癥有關(guān)，吸煙與纖維化相關(guān)并發(fā)癥及胰腺內(nèi)、外分泌功能不全有關(guān)[50]。在危險因素研究方面，研究者發(fā)現(xiàn)，吸煙及飲酒與疼痛頻率及性質(zhì)相關(guān)，其中間斷腹痛多見于飲酒的CP患者，而持續(xù)腹痛多見于吸煙的CP患者；同時，約60%的CP患者合并胰腺鈣化，吸煙及飲酒與胰腺鈣化密切相關(guān)[49,51-52]；40%的CP患者合并胰源性糖尿病，其發(fā)病與胰腺鈣化、胰腺切除及胰腺外分泌功能不全密切相關(guān)[53]。與PROCEED隊列研究結(jié)果不同，研究者發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用劍橋和M-ANNHEIM標準評估CP影像學特征時，放射科醫(yī)師所作出的評估結(jié)果之間一致性較低，雖然提出了相關(guān)改進方法，但其實用性及有效性仍有待進一步探究[54]。

七、其他隊列

此外，匈牙利、比利時、印度、法國和意大利等國的研究者也分別建立了各自的前瞻性隊列開展相關(guān)臨床研究[55-59]。但與上述6個主要的前瞻性隊列研究相比，這些隊列研究的樣本量較小、研究成果較少或研究范圍僅局限于單個中心，故未作為主要隊列進行介紹。

在我國，由筆者所在的團隊長海醫(yī)院慢性胰腺炎研究組(Chronic Pancreatitis Study Group of Changhai Hospital, CPSGCH)建立的回顧前瞻性隊列納入了2000年至2013年間共2 153例CP患者資料，主要從病因、自然病程及臨床轉(zhuǎn)歸等方面開展研究，發(fā)現(xiàn)病因與西方不同，我國CP病因以特發(fā)性為主，占總數(shù)的76.6%[60]；其中，假性囊腫、糖尿病、膽總管狹窄以及脂肪瀉的10年累積發(fā)病率分別為13.5%、21.7%、12.4%和21.9%[60-63]；此外，CP癌變的3年、5年和10年累積發(fā)病率分別為0.6%、1.0%和1.3%，其標化發(fā)病率是健康者的21倍，并明確了吸煙和年齡兩大高危因素[64]。雖然該隊列所納入的患者來自全國各地，但作為單一中心收集的數(shù)據(jù)，并不能代表我國CP的特點及診治現(xiàn)狀。因此，我國多中心前瞻性CP隊列的構(gòu)建亟需完善。筆者認為，隨著人工智能和健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用的不斷拓展，科學嚴謹?shù)年犃性O(shè)計、深度交互的數(shù)據(jù)共享及規(guī)范高效的團隊協(xié)作，對構(gòu)建我國大規(guī)模前瞻性CP隊列和推動CP臨床研究高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。

八、小結(jié)與展望

綜上所述，CP前瞻性隊列研究仍然以流行病學、危險因素、并發(fā)癥、治療及預(yù)后為研究重點，且主要隊列均集中在歐美國家，具有明顯的地域特點。由于納入標準和排除標準不同，各個前瞻性隊列之間存在明顯的異質(zhì)性，導(dǎo)致其研究結(jié)論的局限性較大，且缺乏高質(zhì)量的薈萃分析。未來，CP前瞻性隊列研究將逐步向縱向、多中心、多國合作的方向發(fā)展，尤其在CP的診斷及分類標準逐步實現(xiàn)統(tǒng)一規(guī)范化的前提下，應(yīng)用全基因組測序等實驗技術(shù)，使得進一步探究CP的病因及發(fā)病機制成為可能。在此基礎(chǔ)上，隨著生物技術(shù)、材料工程以及微創(chuàng)技術(shù)的飛速發(fā)展，CP治療相關(guān)的隨機對照試驗也越來越多，在疼痛管理、微創(chuàng)診療等方面還需要設(shè)計更加嚴謹、實施更加規(guī)范的大規(guī)模前瞻性隊列，為進一步指導(dǎo)臨床實踐提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突