中藥序貫聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的減毒增效臨床觀察

陶智會 仝欣 徐蔚杰 周之毅 靳永杰 許征國 李敏 于小偉

摘要 目的：觀察中藥序貫聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的減毒增效臨床療效。方法：選取2016年10月至2019年9月上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科病房收治的非小細胞肺癌患者100例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組50例，對照組給予常規(guī)化療、觀察組在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加予中藥序貫口服治療，4周期后觀察2組臨床療效及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：最終納入患者91例，治療后觀察組在全身狀態(tài)（KFS）、臨床癥狀改善情況、臨床受益率等方面高于對照組（P<0.05）;且惡心、嘔吐（包括急性、延遲性嘔吐）、食欲減退等消化道毒性反應(yīng)，貧血、白細胞減少等骨髓毒性、癌性疲乏的發(fā)生率均均低于對照組（P<0.05）;血小板減少、肝腎功能損害、味覺減退、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)等其他毒性反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：中藥序貫治療聯(lián)合化療治療NSCLC具有減毒增效作用，具有一定的臨床推廣意義。

關(guān)鍵詞 非小細胞肺癌;序貫治療;化療;減毒增效;香砂六君子湯;旋覆代赭湯;益氣固本抗癌方;臨床觀察

Clinical Observation of Chinese Medicine Combined with Chemotherapy on Reducing Toxicity and Increasing Efficiency of Sequential Therapy in the Treatment Non-smallcell Lung Cancer

TAO Zhihui 1，TONG Xin 1，XU Weijie2，ZHOU Zhiyi 2，JIN Yongjie1，XU Zhengguo1，LI Min1，YU Xiaowei1

（1 Department of Oncology，Jiading District Hospital of traditional Chinese Medicine，Shanghai 201899，China; 2 Department of Oncology，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China）

Abstract Objective：To Chinese Medicine combined with chemotherapy on reducing toxicity and increasing efficiency of sequential therapy in the treatment non-smallcell lung cancer.Methods：A total of 100 patients with non-small cell lung cancer diagnosed by imaging and pathology or cytology were randomly divided into an observation group and a control group，with 50 patients in each group.The control group received chemotherapy.The observation group received sequential oral administration of Chinese medicine on the basis of routine chemotherapy.After 4 cycles，the clinical efficacy and toxicity of the 2 groups were observed.Results：A total 91 patients were finally included.After treatment，the observation group was higher than the control group in general condition （KPS），improvement of clinical symptoms and clinical benefit rate （P<0.05），and the incidence of nausea，vomiting （including acute and delayed vomiting），loss of appetite and other gastrointestinal toxicity，anemia，leukopenia，myelotoxicity，and other cancer fatigue were lower than the control group （P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of thrombocytopenia decrease，liver and kidney function damage，Hypoesthesia，neurotoxicity，allergic reaction and other toxic reactions （P>0.05）.Conclusion：The sequential treatment of traditional Chinese medicine combined with standard chemotherapy has the effect of increasing the efficacy and reducing the toxicity of NSCLC.It has certain clinical promotion significance.

Keywords Non-smallcell lung cancer; Sequential treatment; Chemotherapy; Reducing toxicity and increasing efficiency; Xiangsha Liujunzi Decoction; Xuanfu Daizhe Decoction; Yiqi Guben Kang′ai Formula; Clinical reseach

中圖分類號：R2-031;R273;R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.03.021

肺癌占癌癥總發(fā)病率的13%左右，是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。根據(jù)最新資料顯示：在我國肺癌發(fā)病率約為57.26/10萬、死亡率為45.87/10萬，5年生存率約為16%，非小細胞肺癌作為主要的病理類型約占肺癌80%～85%[1-2]。雖然近年來在精準治療越來越多的進入癌癥領(lǐng)域，以基因檢測為指導(dǎo)的靶向治療、免疫治療等治療方案層出不窮，但由于多數(shù)肺癌患者確診時已屬晚期，加之高齡、經(jīng)濟能力不足等諸多因素，仍不能顯著提高患者的臨床療效及生存率;而化療作為腫瘤主要治療手段之一，由于具有一定的藥物可及性、經(jīng)濟性及穩(wěn)定性（有效率30%～40%）[3]，仍在臨床中發(fā)揮著不可替代的作用，化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也可殺傷正常細胞，因此化療藥物均有不同程度的不良反應(yīng)?；熕幬锏牟涣挤磻?yīng)主要包括消化道毒性、血液毒性、肝腎毒性等諸多方面，其不良反應(yīng)的發(fā)生嚴重影響治療療程及效果。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對化療不良反應(yīng)主要以對癥及預(yù)防治療為主，具有一定的滯后性和局限性;作為具有“既病防變”“未病先防”理論的中醫(yī)藥在減輕化療不良反應(yīng)，改善生命質(zhì)量，延長生存期等方面具備較大的優(yōu)勢[4]。本課題通過對中藥序貫治療聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的臨床療效進行觀察，進一步證實中藥序貫治療聯(lián)合化療對非小細胞肺癌具有化療減毒增效的效果，可充分體現(xiàn)中醫(yī)“既病防變”和“未病先防”的優(yōu)勢，具有一定的臨床推廣性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月至2019年9月上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科病房收治的非小細胞肺癌患者100例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組50例。其中男65例，女35例;鱗癌34例;腺癌64例;其他類型癌2例;其中Ⅲa期患者17例，Ⅲb期患者38例，Ⅳ期患者45例;年齡為43～75歲，平均年齡（65.45±7.81）歲。觀察組中男29例，女21例;腺癌34例，鱗癌15例，腺鱗癌1例;Ⅲa期7例，Ⅲb期20例，Ⅳ期23例;年齡43～75歲，平均年齡（65.88±8.93）;對照組中男36例，女14例;腺癌30例，鱗癌19例，大細胞癌1例;Ⅲa期10例，Ⅲb期18例，Ⅳ期22例，年齡45～75歲，平均年齡（66.2±8.28）。2組患者在性別、年齡、腫瘤類型及腫瘤分期等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，課題研究通過本院倫理委員會批準（上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會2017倫理審查006號），所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：經(jīng)臨床和細胞學(xué)或病理學(xué)診斷為Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者，具體采用世界衛(wèi)生組織病理學(xué)分型標準（主要為鱗癌、腺癌、腺鱗混合癌）;原發(fā)性肺癌分期標準參照美國腫瘤聯(lián)合會第7版TNM分期系統(tǒng)。

中醫(yī)肺脾氣虛診斷標準[7]：咳嗽痰多，色白而黏，胸悶氣短，腹脹納呆，神疲乏力，面色無華，大便溏薄。舌淡胖有齒印，舌苔白膩，脈濡緩或濡滑。

1.3 納入標準 1）經(jīng)影像學(xué)及病理或細胞學(xué)確診參照AJCC（美國腫瘤聯(lián)合會）頒布的TNM分期標準為Ⅲ～Ⅳ期無手術(shù)機會或術(shù)后復(fù)發(fā)的NSCLC患者[5];2）中醫(yī)辨證屬肺脾氣虛證;3）患者KPS評分≥60分，一般情況可具備化療條件（白細胞>4×109/L、血小板計數(shù)>100×109/L、血紅蛋白>100 g/L;肝腎功能屬于正常范圍）能耐受化療，預(yù)計生存期>3個月;用藥前2個月未接受過抗腫瘤治療;4）自愿參加臨床研究，并簽署知情同意;5）排除有其他惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病、精神疾病、自身免疫疾病等。

1.4 排除標準 1）有心、肝、腎嚴重疾病，造血功能障礙者;2）有精神或認知障礙，影響本研究生命質(zhì)量判斷者;3）正在參加其他藥物試驗者。

1.5 脫落與剔除標準 1）依從性差，未按試驗方案規(guī)定服藥者;2）誤納入者;3）發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，不能繼續(xù)試驗者;4）聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物。

1.6 治療方法 2組患者醫(yī)師根據(jù)情況選擇DC方案或PC方案化療為基礎(chǔ)治療[多西他賽聯(lián)合順鉑，多西他賽針（艾素）江蘇恒瑞醫(yī)藥，國藥準字H20020543）;注射用順鉑（凍干粉）（齊魯制藥，國藥準字H20073652）;培美曲塞聯(lián)合順鉑，培美曲塞二鈉針（四川匯宇，國藥準字H20173302）]（方案選擇及計量標準根據(jù)CSCO指南標準[6]）。28 d一個周期，共4個周期。對照組給予單純化療，觀察組化療同時口服中藥序貫治療，具體給藥為：化療第1周治以健脾和胃改善消化道反應(yīng)，方用香砂六君子湯合旋覆代赭湯，組方為：黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、陳皮、半夏、木香、砂仁、旋覆花、代赭石、紅棗;第2～4周治以扶正固本兼以清熱抗腫瘤，方用益氣固本抗癌方，組方為：黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪、山藥、女貞子、菟絲子、白花蛇舌草、預(yù)知子、蜂房、干蟾皮、牡丹皮、甘草;所有中藥口服劑均由嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院中藥房代煎，每日1劑，早晚餐后半小時各1次。28 d為1個周期，共4個周期。

用藥期間，2組均予常規(guī)預(yù)處理、水化、利尿、保肝、止吐、營養(yǎng)支持等治療，密切監(jiān)測消化道、血液、肝腎等不良反應(yīng)情況，必要時予對癥處置，治療期間嚴禁聯(lián)合使用其他抗腫瘤及具有抗腫瘤作用藥物。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候評價 參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[7]中肺癌中醫(yī)臨床證候積分評價標準擬定，化療期間每兩療程觀察1次，觀察治療前后積分值的變化評定療效。主要觀察咳嗽、咳痰、乏力、納差等肺脾氣虛癥狀等。臨床療效判定為：顯效：治療后較治療前臨床證候積分值下降≥2/3;有效：治療后較治療前積分值下降≥1/3;無效：治療后較治療前積分值無變化。

1.7.2 全身狀態(tài)評價 通過KPS評分變化評價治療方案對患者身體狀態(tài)的影響，化療期間每兩療程觀察1次，在治療前及治療后分別計分，凡在療程結(jié)束后較治療前評分增加>10分者為提高，評分減少>10分者為降低，評分減少<10分者為穩(wěn)定。

1.7.3 2組患者不良反應(yīng) 骨髓抑制：根據(jù)WHO《抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分度標準》[8]進行骨髓抑制分度，具體包括：0～Ⅳ度，0度：白細胞>4.0×109/L，粒細胞>2.0×109/L，血紅蛋白>110 g/L，血小板>100×109/L;Ⅰ度：白細胞3.0～3.9×109/L，粒細胞>1.5～1.9×109/L，血紅蛋白95～109 g/L，血小板75～99×109/L;Ⅱ度：白細胞2.0～2.9×109/L，粒細胞>1.0～1.4×109/L，血紅蛋白80～94 g/L，血小板50～74×109/L;Ⅲ度：白細胞1.0～1.9×109/L，粒細胞>0.5～0.9×109/L，血紅蛋白65～79 g/L，血小板25～49×109/L;Ⅳ度：白細胞<1.0×109/L，粒細胞<1.0×109/L，血紅蛋白<65 g/L，血小板<25×109/L。

治療過程中若WBC<2.0×109/L，予以rhG-CSF皮下注射至WBC≥4.0×109/L;出現(xiàn)PLT減少，予以IL-11皮下注射至PLT≥100×109/L，低于20×109/L，予輸注血小板;如低于Hb<50 g/L時，予懸浮紅細胞輸注至Hb>100 g/L。

消化道毒性[9]：1）惡心嘔吐程度的標準參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性和非急性胃腸道不良反應(yīng)分級標準：0級：無任何惡心感覺，無嘔吐;Ⅰ級：僅有惡心，無嘔吐;Ⅱ級：1～2次嘔吐/d，不影響正常飲食及生活;Ⅲ級：3～5次惡心嘔吐/d，不能正常進食，影響生活;Ⅳ級：>5次嘔吐/d，難以控制;急性嘔吐為治療后1～2 d發(fā)生的惡心嘔吐;延遲性嘔吐為治療后3～6 d發(fā)生的惡心嘔吐。療效評價：治愈：沒有任何惡心感覺，同時也沒有嘔吐;有效：每日有1、2次嘔吐，飲食量輕微減少;顯效：每日有3～5次嘔吐，飲食量顯著減少;無效：臨床癥狀和體征沒有任何改善。2）食欲減退情況;采用無、輕、中、重四級分類;3）便秘或腹瀉情況及其他消化道癥狀。

肝腎功能損害：觀察肝腎功能損傷情況，并記錄具體數(shù)值。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，其中臨床療效顯效率、血液毒性時間發(fā)生率、消化道毒性發(fā)生率以百分比（%）表示，采用χ2檢驗，計數(shù)資料行χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）描述，組間、組內(nèi)比較行t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組性別、年齡、腫瘤分期、中醫(yī)癥狀積分方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療中脫落9例，其中治療過程中疾病進展接受靶向治療3例，因其他伴發(fā)疾病死亡2例，發(fā)現(xiàn)其他原發(fā)腫瘤1例，不能耐受拒絕化療3例，所有患者均為住院患者，最終完成患者91例。

2.1 2組患者治療后臨床受益率比較 經(jīng)比較治療后，觀察組較對照組臨床收益率具有一定的優(yōu)勢（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療后中醫(yī)證候積分、全身狀態(tài)（KPS）變化情況比較 2組患者比較，觀察組較對照組更能夠改善患者的生命質(zhì)量（KPS）及中醫(yī)證候評分（P<0.05）。見表2。

2.4 2組患者消化道毒性的發(fā)生情況比較 2組患者治療過程中，消化道毒性的發(fā)生情況比較，觀察組在消化道毒性中惡心、嘔吐（包括急性、延遲性嘔吐）的發(fā)生率及嚴重程度均低于對照組（P<0.05），治療中觀察組食欲減退情況也較少發(fā)生（P<0.05）。見表3。

2.5 2組患者血液毒性發(fā)生情況比較 2組患者治療過程中，觀察組在白細胞減少、中性粒細胞缺乏、貧血等骨髓抑制中，發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），僅1例發(fā)生Ⅲ°骨髓抑制，未發(fā)生Ⅳ°骨髓抑制;2組患者在血小板減少發(fā)生率方面未見明顯差別（P>0.05）。見表4。

2.6 其他相關(guān)毒性發(fā)生情況比較 2組患者治療過程中，觀察組的肝腎毒性、神經(jīng)毒性、味覺減退、過敏反應(yīng)等發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;在疲乏表現(xiàn)方面，治療可有效改善化療引起的疲乏癥狀（P<0.05）。見表5。

3 討論

現(xiàn)在醫(yī)學(xué)治療腫瘤，主要以通過各種手段使患者達到無瘤狀態(tài)以延長生存期，但在治療過程中，放療、化療、靶向治療、免疫治療及手術(shù)等，亦會導(dǎo)致腫瘤患者的過度治療，甚至嚴重影響患者的生命質(zhì)量和生存時間。中醫(yī)藥治療癌癥，具有穩(wěn)定病灶、防止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、改善臨床癥狀、提高生命質(zhì)量、延長生存期的優(yōu)勢，強調(diào)根據(jù)癌癥所處的不同階段，分別采取祛邪為主、扶正祛邪、扶正為主的分階段治療方案，以期達調(diào)整陰陽，糾正邪正盛衰的目的，以達到“去瘤存人”“帶瘤生存”的目的[10-11]。目前臨床較少在化療期間采用中藥治療，本課題在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加予中藥序貫治療，可充分發(fā)揮中西醫(yī)優(yōu)勢，進一步改善患者的生存治療及生存周期。

中醫(yī)并無肺癌這一病名記載，因肺癌為肺部腫塊，為有形之邪積聚于肺部的疾患，屬積聚范疇，故稱“肺積”?！夺t(yī)宗必讀·積聚》載：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”?！峨s病源流犀燭》云：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不得通，為痰為血，皆邪正相搏，邪既勝，正不得制之，遂結(jié)成形有塊”。說明肺積內(nèi)因正氣虧虛、情志勞倦等因素導(dǎo)致臟腑氣血陰陽虧虛，機體不能有效的抵御外邪的入侵，外因六淫、邪毒、飲食等因素使外邪入侵，由表及里或直中其臟，毒邪留而不去，最終導(dǎo)致肺之宣肅功能失常，肺氣不降，脾氣不升，肝氣不疏舒，腎氣虧虛，氣機郁滯，日久痰凝濕聚，邪毒凝聚，脈絡(luò)瘀阻，久而為積為瘤形成肺癌[12-14]。肺為“嬌臟”，五臟六腑之中其位最高，易受邪侵，肺主治節(jié)，調(diào)暢全身氣、血、水的布散，與全身各臟腑相聯(lián)系，故其他臟器疾病亦易于傳至肺臟;脾為后天之本，李東垣《脾胃論》言：“百病皆由脾胃衰而生也”?！端貑枴な緩娜菡摗吩唬骸胺騻握?，脾氣不守，胃氣不清，經(jīng)氣不為使……”;脾胃為氣血生化之源，后天之本，脾胃健則水谷精微上輸肺部，通過肺的宣發(fā)布散而營養(yǎng)全身，脾胃衰則氣血虧虛，肺失濡養(yǎng)，宣降失常，邪毒凝聚發(fā)生肺癌;腎為先天之本，《類證治裁》指：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”。陳修園《醫(yī)學(xué)從眾錄》中所指：“痰之本，水也，源于腎;痰之行，氣也，貯于肺”。《醫(yī)醫(yī)偶錄》曰：“肺氣之衰旺，全恃腎水充足，不使虛火煉金，則長保清寧之體”。肺腎相連，母子相依，腎臟虧虛的肺臟不足，肺氣虛則不能驅(qū)邪，久則氣滯毒聚形成肺癌。由此可知，肺癌的發(fā)生以正虛為本，邪毒為標，其病位雖在肺，但與脾、腎等諸臟器關(guān)系密切。

中醫(yī)腫瘤名家劉嘉湘教授、林洪生教授、孫桂芝教授、徐振曄教授等均強調(diào)肺癌病機以本虛為本、邪毒為標，治療中強調(diào)“養(yǎng)正消積”“固本清源”“陰陽平衡”，治療肺癌不單以治肺，強調(diào)補益脾腎及和調(diào)五臟[15-19]。肺癌患者在化療階段具有特殊的病機，消化道、血液、肝腎等毒性具有一定的特異性，化療中及化療后亦應(yīng)采取不同的治療方案。本課題從肺癌肺脾氣虛出發(fā)，采取中藥序貫治療聯(lián)合標準化療治療晚期非小細胞肺癌，取得了較為滿意的效果，在化療期間，以香砂六君子湯合旋覆代赭湯健脾益胃，固護后天之本以使氣血生化有源，臟腑得養(yǎng)[20]?！毒霸廊珪I吐》：“實者有邪，去其邪則愈;虛者無邪，則全由胃氣之虛也，補其虛則嘔吐可止”。化療藥物具有一定的毒性，容易損及脾胃，使氣血乏源，失于運化，胃氣上逆，出現(xiàn)惡心嘔吐，香砂六君子湯健脾益氣，溫胃散寒，旋覆代赭湯和胃降逆，兩方合用則脾胃健運，氣機暢達。現(xiàn)代醫(yī)家通過臨床及實驗等證明香砂六君子湯、旋覆代赭湯具有保護胃黏膜、抑制胃黏膜瘀血水腫，促進黏膜愈合，減少5-HT和P物質(zhì)釋放，改善腸道運動功能及一定的抗炎、調(diào)節(jié)免疫的功能[21-22]?；熀蠹霸俅位熐?，正虛兼標實，正氣虧虛為主，因此扶正兼以抗邪，以益氣固本抗癌方扶正固本，抗癌解毒，為下一階段治療進行準備，方以四君子湯健脾益氣，加山藥、黃芪健脾益氣，女貞子、菟絲子補腎益精，蛇舌草、預(yù)知子、干蟾皮、牡丹皮清熱解毒抗腫瘤，甘草調(diào)和諸藥。四君子湯載于《三因極一病證方論》，是氣血雙補古方，具有益氣補血、健脾養(yǎng)胃的作用?，F(xiàn)代研究證實，四君子湯具有改善免疫功能，可能通過提高患者血清中GM-CSF和G-CSF水平達到改善化療所致骨髓抑制的效果[23]，同時黃芪、山藥、女貞子、菟絲子也具有一定的改善免疫功能及促進骨髓造血功能的作用;蛇舌草、預(yù)知子、干蟾皮[24]等具有抑制腫瘤細胞DNA、RNA合成，細胞分化、凋亡從而抑制腫瘤血管新生、抑制腫瘤增殖和調(diào)節(jié)免疫抗腫瘤等作用。

本研究發(fā)現(xiàn)中藥序貫聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌，在一定程度上可以提高患者的臨床受益率，改善患者的生命質(zhì)量，起到化療減毒增效及降低癌因性疲乏發(fā)生率的作用。研究成果進一步證實了扶正理論在癌癥治療尤其是化療過程中的科學(xué)性，但本研究尚有不足之處，不足之處在于納入病例數(shù)較少，尚需多中心臨床試驗進一步證實，觀察時間較短，未能體現(xiàn)中醫(yī)治療在生存期上的優(yōu)勢，再者缺乏較為客觀的實驗室指標，其機制有待進一步研究，總體來講中醫(yī)序貫聯(lián)合化療在化療減毒增效方面值得臨床推廣。

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（2020-01-10收稿 責任編輯：芮莉莉）