低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的效果及對(duì)凝血功能、血管內(nèi)皮功能的影響

焦建華，李 霞

急性肺栓塞是呼吸內(nèi)科急危重癥，是來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓栓子脫落，隨血液循環(huán)阻塞肺動(dòng)脈或其分支，導(dǎo)致肺循環(huán)障礙的一種臨床綜合征，患者在較短時(shí)間內(nèi)可出現(xiàn)面色蒼白、呼吸困難、胸悶、咳嗽、胸痛、咯血等癥狀[1]。急性肺栓塞近年發(fā)病率明顯升高，已成為第三大致死性心血管疾病，發(fā)病率為(100～200)/10萬(wàn)[2]。目前，本病發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但與血流淤滯、血液高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能損傷有關(guān)[3]。本病病死率較高，若治療不及時(shí)，會(huì)嚴(yán)重威脅患者生命，故早期合理治療十分重要。急性肺栓塞常用治療方法包括藥物保守治療、手術(shù)治療及介入治療，對(duì)于未發(fā)生嚴(yán)重栓塞者通常采取抗凝保守治療，能有效抑制血栓形成，促進(jìn)血栓溶解，同時(shí)避免再次栓塞，既往常用抗凝治療方案為低分子肝素鈣聯(lián)合華法林，收到一定的效果。低分子肝素鈣是普通肝素經(jīng)酶或化學(xué)聚集產(chǎn)生的一種抗凝劑，可通過(guò)結(jié)合抗凝血酶Ⅲ抑制凝血因子活性，并能抑制血小板聚集及纖維蛋白原(FIB)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，且生物利用度高[4]。華法林屬香豆素類口服抗凝劑，通過(guò)抑制維生素K在人體肝細(xì)胞合成多種凝血因子起到顯著抗凝作用，還能調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解系統(tǒng)清除血栓[5]。但有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用華法林后易使血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，其半衰期長(zhǎng)、起效緩慢，易受飲食、藥物等因素影響，且易出現(xiàn)抗凝不足或抗凝過(guò)度情況，另外在與低分子肝素鈣聯(lián)合治療期間需頻繁監(jiān)測(cè)機(jī)體凝血功能，因而臨床應(yīng)用受限[6]。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)制定的“急性肺栓塞診斷和管理指南”中推薦利伐沙班作為急性肺栓塞的首選抗凝藥物[7]。利伐沙班屬于Ⅹa因子抑制劑，通過(guò)抑制內(nèi)源性及外源性凝血途徑發(fā)揮抗凝作用，無(wú)須其他輔助因子(如抗凝血酶Ⅲ)即可特異性抑制Ⅹa因子合成，抑制血栓形成，且起效快、代謝快，生物利用度及耐受性佳，受食物、藥物干擾少，在使用過(guò)程中無(wú)須密切監(jiān)測(cè)機(jī)體凝血功能，能夠有效彌補(bǔ)華法林治療的不足[8]。故此，本研究旨在觀察低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的效果及對(duì)凝血功能、血管內(nèi)皮功能的影響，以期更好地治療本病，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2019歐洲心臟病學(xué)會(huì)《急性肺栓塞診斷和治療指南》中急性肺栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)心臟多普勒彩色超聲、肺動(dòng)脈CT造影檢查證實(shí)診斷；②非大面積急性肺栓塞者；③均為首次發(fā)病；④年齡41～58歲，性別不限；⑤循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定且未行溶栓及手術(shù)治療者；⑥近2周內(nèi)無(wú)抗凝藥物應(yīng)用史；⑦對(duì)本研究使用藥物不過(guò)敏；⑧臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴認(rèn)知功能障礙及精神疾病者；②伴惡性腫瘤、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能損傷者；③對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤凝血功能異?；虼嬖诿黠@活動(dòng)性出血者；⑥近2周內(nèi)有抗凝劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑應(yīng)用史者；⑦存在抗凝治療禁忌證或需接受溶栓或手術(shù)治療者；⑧臨床資料欠缺者。

1.2一般資料 選取我院2018年11月—2020年9月收治符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的急性肺栓塞患者113例，其中男62例(54.87%)，女51例(45.13%)；年齡41～58(47.12±1.34)歲；體質(zhì)量指數(shù)22～28(25.64±2.39)kg/m2；發(fā)病時(shí)間6～72(27.83±6.19)h；肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(PESI)分級(jí)：Ⅰ級(jí)25例(22.12%)，Ⅱ級(jí)48例(42.48%)，Ⅲ級(jí)40例(35.40%)。根據(jù)治療方法的不同分為研究組59例和對(duì)照組54例。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病時(shí)間、PESI分級(jí)等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。所有患者均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

表1 不同方法治療急性肺栓塞兩組的基線資料比較

1.3治療方法 兩組入院后絕對(duì)臥床休息，并給予氧療、鎮(zhèn)痛、抗感染等治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組采用低分子肝素鈣聯(lián)合華法林治療，研究組采用低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療。兩組治療3個(gè)月后比較療效。

1.3.1對(duì)照組：患者給予低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052319)100 U/kg皮下注射，每12小時(shí)給藥1次，2 d后加用華法林(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314)2.5 mg口服，每日1次，連續(xù)治療5 d后根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值調(diào)整藥物劑量，當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值連續(xù)兩次達(dá)2～3后停用低分子肝素鈣，繼續(xù)華法林口服滿3個(gè)月。

1.3.2研究組：患者低分子肝素鈣用法及用量同對(duì)照組，應(yīng)用低分子肝素鈣治療2 d后加用利伐沙班(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193225)20 mg口服，每日1次，治療7 d后停用低分子肝素鈣，持續(xù)利伐沙班口服滿3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效：①顯效：治療后，復(fù)查肺動(dòng)脈CT造影示缺損肺段數(shù)減少>75%，胸痛、呼吸困難、發(fā)紺等癥狀基本消失，凝血和血?dú)夥治鲋笜?biāo)恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：治療后，復(fù)查肺動(dòng)脈CT造影示缺損肺段數(shù)減少51%～75%，胸痛、呼吸困難、發(fā)紺等癥狀較前改善，凝血和血?dú)夥治鲋笜?biāo)較前明顯改善；③無(wú)效：治療后，未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)或病情加重[10]。總有效率=(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.4.2臨床癥狀消失時(shí)間：比較兩組呼吸困難、胸痛、發(fā)紺癥狀消失時(shí)間。

1.4.3凝血功能：兩組治療前及治療3個(gè)月后分別抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，2000 r/min離心10 min，取血漿，應(yīng)用C2000-A型全自動(dòng)血凝分析儀(北京普利生儀器有限公司)測(cè)定凝血酶原時(shí)間(PT)、FIB、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)水平，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。PT參考值范圍12～16 s，F(xiàn)IB參考值范圍2～4 g/L，APTT參考值范圍31～43 s。

1.4.4肺功能：兩組治療前及治療3個(gè)月后采用IOS型肺功能檢測(cè)儀(上海寰熙醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%)水平。

1.4.5血管內(nèi)皮功能：兩組治療前及治療3個(gè)月后分別抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，2000 r/min離心10 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)及一氧化氮(NO)水平，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。sICAM-1參考值范圍120～180 μg/L，ET-1參考值范圍50～70 ng/L，TXB2參考值范圍200～300 μmol/L，NO參考值范圍60～90 μmol/L。

1.4.6不良反應(yīng)：觀察比較兩組治療期間惡心嘔吐、頭暈、皮膚黏膜出血、牙齦出血、過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療3個(gè)月后，研究組總有效率為89.83%，對(duì)照組為70.37%。研究組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同方法治療急性肺栓塞兩組的臨床療效比較[例(%)]

2.2癥狀消失時(shí)間比較 研究組呼吸困難、胸痛、發(fā)紺癥狀消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 不同方法治療急性肺栓塞兩組的癥狀消失時(shí)間比較

2.3凝血功能指標(biāo)比較 治療前，兩組PT、FIB及APTT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PT、APTT較治療前明顯升高，F(xiàn)IB較治療前明顯降低，且研究組PT、APTT升高程度及FIB降低程度均明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 不同方法治療急性肺栓塞兩組治療前后的凝血功能指標(biāo)比較

2.4肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組FEV1、FEV1%及FVC%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FEV1、FEV1%及FVC%均較治療前明顯升高，且研究組升高程度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 不同方法治療的急性肺栓塞兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.5血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組sICAM-1、ET-1、TXB2及NO比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組sICAM-1、ET-1、TXB2較治療前明顯降低，NO較治療前明顯升高，且研究組sICAM-1、ET-1、TXB2降低程度及NO升高程度均明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表6。

表6 不同方法治療急性肺栓塞兩組治療前后的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.6不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.47%，對(duì)照組為24.07%。研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表7。兩組不良反應(yīng)較輕微，均未予特殊干預(yù)自然緩解，未影響后續(xù)治療。

表7 不同方法治療的急性肺栓塞兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

急性肺栓塞是因內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈主干或分支所致肺循環(huán)障礙的一種呼吸內(nèi)科急危重癥，中老年人群高發(fā)，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，手術(shù)史、長(zhǎng)期臥床、妊娠、口服避孕藥，以及慢性心肺疾病、惡性腫瘤等合并癥為主要致病誘因[11-12]。有研究認(rèn)為，急性肺栓塞的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能損傷、血液高凝狀態(tài)、血流淤滯有密切關(guān)系[13-14]。目前，我國(guó)急性肺栓塞發(fā)病率不斷升高，僅次于冠心病、高血壓病，病死率僅次于腫瘤、心肌梗死位居第三位，衛(wèi)生部調(diào)查顯示，我國(guó)每年有0.5%～2.0%的急性肺栓塞患者死亡[2]，故及時(shí)治療對(duì)本病具有十分重要的臨床意義。

急性肺栓塞的治療原則是迅速疏通阻塞的肺血管、預(yù)防新血栓形成，目前主要方法有藥物保守治療、手術(shù)治療及介入治療。有研究指出，對(duì)于未發(fā)生嚴(yán)重栓塞者抗凝治療是首選方案，90%以上的患者可獲益，能有效抑制血栓形成，促進(jìn)血栓溶解，同時(shí)避免再次栓塞[15]。既往常用方案為低分子肝素鈣聯(lián)合華法林，可收到一定的效果，低分子肝素鈣能選擇性抑制Ⅹa因子活性，促進(jìn)纖維蛋白溶解，抑制血小板聚集、釋放及FIB轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。華法林能抑制維生素K在肝細(xì)胞合成多種凝血因子，從而起到顯著抗凝效果，還能調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解系統(tǒng)清除血栓[16]。但華法林易增加血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因而臨床應(yīng)用受限。“急性肺栓塞診斷和管理指南”推薦利伐沙班作為急性肺栓塞的首選抗凝藥物。利伐沙班是高選擇性Ⅹa因子抑制劑，通過(guò)直接與游離Ⅹa因子結(jié)合起抗凝作用，可通過(guò)外源性或內(nèi)源性途徑阻斷凝血酶生成，有效抑制血液凝集，且具有代謝率高、起效快、不易受藥物或食物干擾、治療過(guò)程中無(wú)須監(jiān)測(cè)凝血功能、用藥耐受性高、使用方便、長(zhǎng)期用藥不會(huì)造成體內(nèi)蓄積、對(duì)肝腎功能影響小、出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)[17-19]。因此本研究旨在觀察低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的效果，結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，研究組總有效率為89.83%高于對(duì)照組的70.37%，且研究組呼吸困難、胸痛、發(fā)紺癥狀消失時(shí)間均短于對(duì)照組。提示低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的效果明顯優(yōu)于低分子肝素鈣聯(lián)合華法林，可有效提高臨床療效，縮短癥狀消失時(shí)間。

PT和APTT是反映外源性、內(nèi)源性凝血功能的敏感指標(biāo)，二者縮短表明機(jī)體處于血液高凝狀態(tài)，反之表明機(jī)體凝血機(jī)制障礙，而FIB可直接參與凝血過(guò)程[20]。FEV1、FEV1%、FVC%是臨床常用于評(píng)估機(jī)體肺功能的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，PT、APTT、FEV1、FEV1%、FVC%較治療前明顯升高，F(xiàn)IB較治療前明顯降低，且研究組PT、APTT、FEV1、FEV1%、FVC%升高程度及FIB降低程度均明顯大于對(duì)照組。提示與低分子肝素鈣聯(lián)合華法林比較，低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療更有利于改善急性肺栓塞患者凝血功能和肺功能。血管內(nèi)皮損傷不僅是肺栓塞的主要病理特征，而且是導(dǎo)致機(jī)體血栓形成的重要原因，有研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班可通過(guò)抑制ET-1和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA表達(dá)，拮抗氧自由基產(chǎn)生，進(jìn)而修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組sICAM-1、ET-1、TXB2較治療前明顯降低，NO較治療前明顯升高，且研究組sICAM-1、ET-1、TXB2降低程度及NO升高程度均明顯大于對(duì)照組。提示低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班對(duì)于急性肺栓塞患者血管內(nèi)皮功能的改善作用顯著。

一般情況下，抗凝治療過(guò)程中較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血，以皮膚黏膜或穿刺點(diǎn)出血為主，少數(shù)患者會(huì)發(fā)生牙齦或消化道出血，此外還會(huì)有個(gè)別患者出現(xiàn)頭暈、消化道反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療期間，研究組總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.47%低于對(duì)照組的24.07%，且不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊干預(yù)自然緩解，未影響后續(xù)治療。提示低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的安全性優(yōu)于低分子肝素鈣聯(lián)合華法林。

綜上所述，與低分子肝素鈣聯(lián)合華法林比較，低分子肝素鈣聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床效果更為顯著，可有效縮短癥狀消失時(shí)間，改善凝血功能、肺功能和血管內(nèi)皮功能，并明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生。