低強度和中強度華法林抗凝對老年穩(wěn)定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病并發(fā)非瓣膜性心房顫動患者的效果分析

陳海平

廣東省廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院西藥房 510800

對于老年穩(wěn)定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(Coronary atherosclerotic heart disease，CAD)患者，心房顫動為CAD常見的心律失常表現(xiàn)，非瓣膜型房顫引起血栓栓塞風(fēng)險巨大，卒中發(fā)生率可達18%[1]，需應(yīng)用抗凝藥物降低血栓栓塞風(fēng)險。華法林為目前臨床抗凝治療首選藥物，其為香豆素抗凝劑的一種，服用期間需定期監(jiān)測國際標準化比值，臨床常規(guī)選用中強度華法林進行抗凝治療，其經(jīng)消化道吸收后維持抗凝時間較長，防治血栓栓塞效果較好，但因高齡患者人群的出血率較高，用藥期間可引起皮膚黏膜、臟器出血等現(xiàn)象[2]。為減少出血情況，國內(nèi)吳春婷等學(xué)者[3]將中低強度華法林用于治療肺栓塞，顯示低強度華法林對凝血因子Ⅱ和Ⅹ的活性抑制較小?？紤]將低強度華法林用于治療老年穩(wěn)定性CAD并發(fā)非瓣膜性心房顫動，可能會減少出血事件發(fā)生。故本研究將探討低強度和中強度華法林抗凝治療老年穩(wěn)定性CAD并發(fā)非瓣膜性心房顫動患者的效果，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬充分了解試驗內(nèi)容后簽訂知情同意書。選擇2018年6月—2019年4月我院納入的122例老年穩(wěn)定性CAD并發(fā)非瓣膜性心房顫動患者，按隨機數(shù)字表法分為A組和B組，各61例。其中A組男42例，女19例，年齡68～78歲，平均年齡(73.37±4.13)歲；基礎(chǔ)疾?。汉喜⒏哐獕?6例，2型糖尿病12例，高脂血癥12例，周圍動脈硬化21例。B組男45例，女16例，年齡66～78歲，平均年齡(72.42±4.22)歲；基礎(chǔ)疾?。汉喜⒏哐獕?0例，2型糖尿病14例，高脂血癥15例，周圍動脈硬化12例。兩組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)符合CAD合并非瓣膜性心房顫動診斷[4]；(2)無心臟瓣膜置換術(shù)史；(3)無抗凝禁忌史；排除標準：(1)消化道出血史；(2)嚴重肝功能不全；(3)合并惡性腫瘤。

1.3 方法 兩組患者均應(yīng)用β受體阻滯劑、阿司匹林、他汀類藥物等治療冠心病的藥物。A組：接受低強度華法林鈉片(Orion Corporation，2.5mg/片，H20171095)抗凝治療，首次劑量為1.25mg/d，口服第3天開始檢測INR，以后每3d測1次INR，INR<1.4的患者每3～5d增加華法林劑量0.5～1.0mg/d，確保INR范圍在1.5～2.0。B組：接受中強度華法林(廠家、劑型、批準文號同A組)抗凝治療，首次劑量為2.5mg/d，口服第3天開始檢測INR，確保INR的水平維持在2.0～2.6范圍。兩組均接受18個月的觀察。

1.4 觀察指標與評價指標 記錄兩組主要終點事件、次要終點事件、安全終點事件。(1)主要終點事件：記錄兩組治療期間出現(xiàn)腦栓塞、肺栓塞、心源性栓塞、外周血管栓塞、缺血性腦卒中、無癥狀腦卒中的情況。(2)次要終點事件：記錄觀察6個月、12個月、18個月出現(xiàn)的非致命性心肌梗死，全因死亡。(3)安全終點事件：記錄出現(xiàn)治療期間出現(xiàn)牙齦出血、皮膚黏膜出血、胃出血、腎臟出血、腦出血的情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組主要終點事件對比 A組與B組的主要終點事件發(fā)生情況對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組主要終點事件對比[n(%)]

2.2 兩組次要終點事件對比 A組與B組各時間段的非致命性心肌梗死發(fā)生率與全因死亡的發(fā)生率差異對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組次要終點事件對比[n(%)]

2.3 兩組安全終點事件對比 A組的牙齦出血、皮膚黏膜出血的發(fā)生率均低于B組(P<0.05)，兩組的腎臟出血、胃出血、腦出血發(fā)生情況對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組安全終點事件對比[n(%)]

3 討論

老年CAD并發(fā)非瓣膜性心房顫動患者因肝腎功能衰退，發(fā)生栓塞的風(fēng)險較高，治療以降低患者的病死率和腦卒中發(fā)生率為主[5]，目前治療非瓣膜性心房顫動的策略是在治療基礎(chǔ)心臟疾病的基礎(chǔ)上，用華法林進行預(yù)防血栓治療，降低缺血性腦血管事件的發(fā)生。臨床常規(guī)使用中強度華法林抑制肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，控制血栓的療效雖較好，但因高齡為出血風(fēng)險高的可預(yù)測因素，引起腎臟出血、牙齦出血事件較多，使得用藥安全性下降[6]。將華法林的劑量減小，降低對凝血因子合成的抑制，可能會減少老年穩(wěn)定性CAD發(fā)生非瓣膜性心房顫動患者在應(yīng)用華法林期間發(fā)生出血事件，提高用藥安全性。

血液凝固的機制為：維生素K通過促使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羥基化轉(zhuǎn)變?yōu)棣?羥基谷氨酸，羥基化這個過程可使維生素K依賴性凝血因子結(jié)合到磷脂表面，使得血液凝固[7]。華法林通過抑制血液凝固的過程減少血液中血栓的形成與進展，減少血栓引起心血管事件的發(fā)生，低強度華法林相較于中強度華法林劑量較小，可在一定程度上減少對肝臟合成凝血因子的抑制。

本研究中，A組與B組的主要終點事件發(fā)生情況對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，各時間段的非致命性心肌梗死發(fā)生率與全因死亡的發(fā)生率差異對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，A組的牙齦出血、皮膚黏膜出血的發(fā)生率均低于B組(P<0.05)，兩組的腎臟出血、胃出血、腦出血發(fā)生情況對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明低強度與中強度華法林治療老年穩(wěn)定性CAD并發(fā)非瓣膜性心房顫動患者的療效相當(dāng)，但低強度華法林在降低出血性事件的效果更佳。華法林有抗維生素K的作用，主要作用在肝臟微粒體內(nèi)，通過抑制維生素K參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。因凝血過程γ-羥基化需還原型維生素K參與，華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性，從而抑制還原型維生素K的生成，阻斷維生素K依賴性凝血因子的γ-羥基化作用，阻止凝血過程，防止形成新血栓，血栓脫落引起栓塞，并限制血栓的擴大和進展，便于機體纖溶系統(tǒng)清除已形成的血栓[8-9]。而華法林對血液中已形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ無抵抗作用，無法清除已形成的血栓[10]。華法林的藥效持續(xù)時間長，故低強度與中強度華法林抑制血栓效果均較好，治療老年穩(wěn)定性CAD并發(fā)非瓣膜性心房顫動的效果相當(dāng)，此研究結(jié)果與金晶[11]的研究相符。

另外，華法林引起出血的原因較為復(fù)雜，劑量反應(yīng)關(guān)系變異大，與是否規(guī)律服藥、機體敏感度、合并用藥、飲食習(xí)慣等均有關(guān)系，故腎臟出血、胃出血、腦出血發(fā)生情況差異對比無統(tǒng)計學(xué)意義。華法林在體內(nèi)作用時間較長，而皮膚黏膜與牙齦較為脆弱，更容易出血[12]，而低強度華法林的劑量相較中強度華法林小，可降低華法林抑制肝臟合成維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的程度，故低強度華法林引起皮膚黏膜與牙齦的出血風(fēng)險更小。

綜上所述，低強度與中強度華法林抗凝治療老年穩(wěn)定性CAD并發(fā)非瓣膜性心房顫動患者均有顯著效果，但低強度華法林抗凝治療的安全性更高。