量化分析房顫患者心房纖維化的研究進(jìn)展

楊文武 寧 彬

1 安徽醫(yī)科大學(xué)阜陽臨床學(xué)院，安徽省阜陽市 236000；2 阜陽市人民醫(yī)院

心房纖維化系指心房的成纖維細(xì)胞沉積過量的細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致組織的順應(yīng)性下降，過度的心肌纖維化是各種心臟病發(fā)生、發(fā)展的重要因素[1]。心房纖維化的出現(xiàn)是房顫結(jié)構(gòu)重塑的標(biāo)志，被認(rèn)為是永久性房顫的基礎(chǔ)。房顫作為最嚴(yán)重的房性心律失常，是卒中和血栓栓塞的重要危險(xiǎn)因素。導(dǎo)管消融應(yīng)用在房顫的治療中愈加廣泛，但復(fù)發(fā)率仍相對(duì)較高，近年來左房纖維化程度與導(dǎo)管消融治療成功率呈反比已成為共識(shí)。目前人們期待對(duì)于心房纖維化的深入研究，改進(jìn)消融術(shù)式，提高房顫消融術(shù)后的遠(yuǎn)期療效。本文對(duì)心臟磁共振、超聲心動(dòng)圖、電解剖標(biāo)測(cè)、心電圖及血清學(xué)指標(biāo)等量化方式做一綜述。

1 心臟磁共振(Cardiac magnetic resonance，CMR)

心臟磁共振作為無創(chuàng)傷、無輻射的影像學(xué)檢查方法，空間、時(shí)間、軟組織分辨率高，是評(píng)價(jià)心臟結(jié)構(gòu)及功能的金標(biāo)準(zhǔn)，在各種心肌病變的診斷及鑒別診斷中發(fā)揮著重要的作用。延遲釓劑增強(qiáng)磁共振顯像(Late gadolinium enhancement magnetic resonance imaging,LGE-MRI)原理是應(yīng)用細(xì)胞外釓造影劑，膠原纖維間的細(xì)胞間隙較正常細(xì)胞明顯增大，功能性毛細(xì)血管減少，導(dǎo)致纖維化區(qū)域造影劑濃度增加，停留時(shí)間延長，在MRI上纖維化區(qū)域顯示高信號(hào)[2]。McGann C等[3]定性分析了左房壁活檢顯示組織纖維化區(qū)域與MRI上增強(qiáng)區(qū)域一致，而活檢組織正常的區(qū)域無強(qiáng)化，在沒有房顫且左房大小正常的外科患者中活檢結(jié)果與MRI結(jié)果同樣一致。目前關(guān)于具體量化尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Marrouche NF等[4]根據(jù)患者左房壁強(qiáng)化的體積百分比提出了Utah分級(jí)：Ⅰ級(jí)(<10%)、Ⅱ級(jí)(10%～20%)、Ⅲ級(jí)(20%～30%)和Ⅳ(≥30%)，260例接受導(dǎo)管消融的患者，在術(shù)后第325天，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的復(fù)發(fā)率分別為12%、31%、45%、55%，LGE-MRI評(píng)估心房組織纖維化可預(yù)測(cè)消融術(shù)后心律失常復(fù)發(fā)的概率，當(dāng)強(qiáng)化心肌超過左房心肌35%時(shí)復(fù)發(fā)率更高，在消融術(shù)中除進(jìn)行肺靜脈隔離外，還應(yīng)進(jìn)行底物修飾。Quail M等[5]在接受CMR的111例患者中(其中66例無房性心律失常)發(fā)現(xiàn)左房LGE升高與左房收縮及舒張功能降低相關(guān)，左房LGE大于左房心肌10%與新發(fā)房性心律失常顯著相關(guān)。以往的研究大多是根據(jù)纖維化的程度來分析，再對(duì)左房進(jìn)行分段評(píng)估，得出左下肺靜脈竇的LGE與持續(xù)性心房顫動(dòng)獨(dú)立相關(guān)。LGE-MRI已經(jīng)發(fā)展成為患者個(gè)性化管理房顫消融手術(shù)臨床結(jié)果的工具。目前進(jìn)一步的研究正在探討基于LGE-MRI來改變消融策略，以提高手術(shù)成功率。

基于CMR的縱向弛豫時(shí)間定量成像(T1 mapping)逐漸應(yīng)用于左心房纖維化評(píng)價(jià)，測(cè)量心肌細(xì)胞外的體積分?jǐn)?shù)(ECV)，彌補(bǔ)LGE-MRI在定量彌漫性心肌纖維化上的缺陷。Luetkens JA等[6]在61例經(jīng)導(dǎo)管消融的房顫患者中隨訪1年，20例(32.8%)患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)房顫的患者左房T1 mapping時(shí)間較長[(856.7±112.2)ms VS(746.8±91.0)ms，P<0.001]，在多變量Cox回歸分析中，T1 mapping是房顫復(fù)發(fā)的因素之一。隨著LGE-MRI、T1 mapping CMR、ECV的日臻完善，逐步在臨床推廣可以為房顫患者個(gè)性化評(píng)估治療方案，減少不必要的治療費(fèi)用，造福患者。

2 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖具有無創(chuàng)、省時(shí)、無射線等優(yōu)點(diǎn)，在評(píng)價(jià)心臟的結(jié)構(gòu)及功能方面廣泛應(yīng)用，隨著技術(shù)的發(fā)展，斑點(diǎn)追蹤逐漸應(yīng)用于臨床評(píng)估左房的結(jié)構(gòu)及功能。二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(Two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D STE)能夠定量分析心房整體及各節(jié)段的心肌應(yīng)變(strain,S)及應(yīng)變率(Strain rate,SR)。左房心肌纖維化的增加影響心房的收縮及舒張功能，即心房的儲(chǔ)存功能及泵功能，另外通過測(cè)量達(dá)峰值應(yīng)變的時(shí)間，計(jì)算各節(jié)段達(dá)峰值應(yīng)變時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差(Standard deviation of time to peak strain，TPSD)，是反映心房肌運(yùn)動(dòng)同步性的指標(biāo)。褚明等[7]制作小鼠心肌梗死模型，超聲心動(dòng)圖檢查獲得各節(jié)段收縮期峰值徑向應(yīng)變及應(yīng)變率，小鼠心臟行Masson染色觀察并計(jì)算心肌各節(jié)段纖維化百分比，測(cè)量得到的各階段應(yīng)變及應(yīng)變率與纖維化百分比顯著相關(guān)，S/SR可作為無創(chuàng)檢測(cè)局部心肌纖維化的工具。Yoon等[8]在一項(xiàng)313例陣發(fā)性房顫患者研究中，予患者行二維斑點(diǎn)跟蹤超聲心動(dòng)圖檢查，在26個(gè)月的中位隨訪期內(nèi)，有52例患者(16.6%)進(jìn)展為持續(xù)性或永久性AF，左房總應(yīng)變≤30.9%是AF進(jìn)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，危險(xiǎn)增加超過4倍(危險(xiǎn)比，4.224；P=0.001)。Nielsen AB等[9]分析了12項(xiàng)研究，共1 025例接受導(dǎo)管消融的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者，消融后復(fù)發(fā)患者術(shù)前心房縱向峰值應(yīng)變明顯低于未復(fù)發(fā)患者，心房縱向峰值應(yīng)變是房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。S/SR反映心房壁僵硬的程度和心房肌間質(zhì)纖維化的程度，其改善能反映心房的逆重構(gòu)。2D STE具有較好的重復(fù)性與精確性，且有別于傳統(tǒng)的組織多普勒無角度依賴性，但2D STE固有的局限性在于幀頻依賴性，對(duì)圖像要求高。目前關(guān)于左房應(yīng)變分析軟件待進(jìn)一步的完善，更好地為臨床服務(wù)。

3 電解剖標(biāo)測(cè)(Ectro-anatomical mapping，EAM)

心房纖維化導(dǎo)致的房顫可通過左房電解剖標(biāo)測(cè)來檢測(cè)，Chen J等[10]在16例持續(xù)性房顫患者肺靜脈隔離前進(jìn)行了釓延遲磁共振成像及左心房電壓圖，并分析7 680個(gè)房顫小波的區(qū)域激活模式，得出大多數(shù)致心律失?；顒?dòng)與低電壓區(qū)域共定位。既往的電壓標(biāo)測(cè)選擇在竇性心律下進(jìn)行，Begg GA等[11]入選了98例房顫消融的患者，根據(jù)術(shù)前的心律，分別在竇性心律及房顫心律下行電壓標(biāo)測(cè)，得出無論是在竇性還是房顫心律下測(cè)量的左房組織低電壓區(qū)比例都是房顫術(shù)后復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。準(zhǔn)確地評(píng)估心肌電壓需要標(biāo)測(cè)導(dǎo)管與心肌之間足夠的壓力接觸，導(dǎo)管的方向、電極的大小以及電極之間的距離都會(huì)影響電壓的評(píng)估。隨著技術(shù)的發(fā)展、新型導(dǎo)管的投入使用，術(shù)中電解剖標(biāo)測(cè)在指導(dǎo)消融、提高預(yù)后等方面更加完善，但作為有創(chuàng)檢查限制了其在術(shù)前評(píng)估的應(yīng)用。

4 心電圖

體表心電圖在臨床工作中較易獲得，而P波是心房纖維化研究的中心，早在1997年，有專家提出P波終末電勢(shì)(PTFV1)的增大與左房傳導(dǎo)異常相關(guān)，也有相關(guān)研究指出PTFV1的增加與左房體積的增加和左房儲(chǔ)存功能及排空分?jǐn)?shù)的降低相關(guān)。而安秀平等[12]入選98例心房擴(kuò)大的房顫患者，分成前壁線性消融組、前壁低電壓組及對(duì)照組，根據(jù)體表心電圖結(jié)果得到前壁線性消融組及低電壓組較對(duì)照組PTFV1減小、心房激動(dòng)時(shí)間(AAT)延長，得出的結(jié)論與上述相悖，即當(dāng)心房增大的患者左房前壁基質(zhì)發(fā)生重度纖維化時(shí)心電圖PTFV1減小、AAT延長。P波持續(xù)時(shí)間通常被認(rèn)為是最可靠的心房傳導(dǎo)性非侵入性標(biāo)志，P波持續(xù)時(shí)間隨持續(xù)性心房顫動(dòng)的持續(xù)時(shí)間而增加，混合房顫消融顯著減少了P波持續(xù)時(shí)間和離散度。Nakatani Y等[13]在126例接受房顫消融的患者中測(cè)量P波幅度(PWA)相關(guān)參數(shù)，經(jīng)過(32±15)個(gè)月的隨訪，得出P波矢量大小可預(yù)測(cè)持續(xù)性房顫患者導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)。除標(biāo)準(zhǔn)的心電圖技術(shù)外，高分辨率信號(hào)平均心電圖(SAECG)通過記錄微伏振幅的心房信號(hào)，還可以對(duì)P波進(jìn)行更準(zhǔn)確的分析，并可能進(jìn)行AF危險(xiǎn)分層。

5 血清標(biāo)志物

纖維化涉及許多生化途徑，這些途徑的組成成分進(jìn)入血液，其化合物例如膠原蛋白更新的產(chǎn)物和介質(zhì)可以用作循環(huán)生物標(biāo)志物，可作為晚期心房病變的替代指標(biāo)[14]。關(guān)于它們?cè)谙诤箢A(yù)測(cè)房顫復(fù)發(fā)中的效用，存在著相互矛盾的證據(jù)，但如果能夠確立這種效用，將對(duì)臨床醫(yī)生非常有吸引力，指導(dǎo)治療方法的選擇。下面對(duì)目前研究較多的幾種纖維化標(biāo)志物進(jìn)行分析。

5.1 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1) TGF-β1作為一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，在細(xì)胞的增殖分化、膠原的合成降解方面發(fā)揮著重要的作用。Xiao H等[15]在38例接受二尖瓣置換手術(shù)的患者中取得心房肌標(biāo)本，得出心房組織中TGF-β1的表達(dá)與房顫的纖維化程度呈正比，并與房顫的類型有關(guān)。另有研究指出將TGF-β1添加到現(xiàn)有的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中并不能改善對(duì)房顫導(dǎo)管消融后心律失常復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)[16]。

5.2 半乳凝素3(gal-3) gal-3具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及凋亡、參與血管形成、介導(dǎo)細(xì)胞黏附及炎性反應(yīng)等多種功能，并參與心肌纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的產(chǎn)生及心室重構(gòu)。Ho JE等[17]在3 306名志愿者中測(cè)量血漿gal-3濃度，在10年的隨訪期內(nèi)，有250名志愿者發(fā)生了房顫事件，隨后的分析中得出較高的循環(huán)gal-3濃度與隨后10年發(fā)生房顫風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但該結(jié)果尚不支持在房顫風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的作用。在最近的一項(xiàng)Meta分析中指出持續(xù)性房顫患者的gal-3明顯高于陣發(fā)性房顫患者，并且可以預(yù)測(cè)房顫的發(fā)展和治療后的復(fù)發(fā)[18]。

5.3 成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23) FGF-23可以促進(jìn)心肌損傷，Mizia-Stec K等在69例行環(huán)肺靜脈隔離的陣發(fā)性/持續(xù)性房顫患者中取外周靜脈血及穿刺房間隔后取左房血測(cè)FGF-23濃度，得出血清FGF-23濃度梯度是房顫復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[19]。高FGF-23濃度是心房顫動(dòng)的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，通過介導(dǎo)STAT3和SMAD3途徑調(diào)節(jié)心房顫動(dòng)中的心房纖維化[20]。

5.4 微小RNA(miRNA) miRNA是負(fù)責(zé)基因表達(dá)調(diào)控的短的非編碼RNA分子，參與心房重構(gòu)的過程，其表達(dá)水平與房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。da Silva AMG等[21]在急性新發(fā)房顫、慢性房顫、竇性心律患者中通過實(shí)時(shí)PCR分析miR-21、miR-133a、miR-133b、miR-150、miR-328和miR-499的表達(dá)，在急性新發(fā)AF患者中觀察到miR-133b(1.4倍)，miR-328(2.0倍)和miR-499(2.3倍)的表達(dá)增加。miR-146b-5p可能在房顫心房纖維化的適應(yīng)性重構(gòu)中作為細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)。miRNA種類多，但組織特異性較強(qiáng)，敏感性及穩(wěn)定性都較好，應(yīng)用前景較為寬廣。

使用生物標(biāo)志物來評(píng)價(jià)病理改變具有挑戰(zhàn)性，標(biāo)志物檢測(cè)目的是評(píng)價(jià)心臟纖維化，特別是左房的纖維化，但血液水平容易受其他部位纖維化的影響，纖維化標(biāo)志物的升高與術(shù)后節(jié)律的關(guān)系，都必然是心臟纖維化，而不是全身性病理的改變。另一方面，相關(guān)研究的生物標(biāo)志物水平呈現(xiàn)出較大的差異，可能與ELISA技術(shù)的局限性相關(guān)。

6 結(jié)語

采用合理的方式來量化心肌纖維化，不僅能幫助患者減少不必要的手術(shù)心理負(fù)擔(dān)及花費(fèi)，而且可以提高手術(shù)的成功率。簡單且費(fèi)用低廉的生物標(biāo)志物，目前應(yīng)用到臨床尚有一段路要走，隨著技術(shù)的進(jìn)步及相關(guān)研究的完善，相信在不久的將來生物標(biāo)志物可以廣泛應(yīng)用于術(shù)前的評(píng)估。心臟磁共振、超聲心動(dòng)圖、電壓標(biāo)測(cè)、心電圖這些將心肌纖維化可視化的技術(shù)，在房顫患者的術(shù)前評(píng)估、術(shù)中指導(dǎo)消融、評(píng)價(jià)預(yù)后等方面發(fā)揮著越來越重要的作用，相關(guān)檢測(cè)軟件的進(jìn)一步適配，將會(huì)加速心肌纖維化可視化技術(shù)在臨床的普及，惠及廣大房顫患者。