左乙拉西坦與丙戊酸鈉治療兒童枕葉癲癇睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響比較

李立佳，鄒琴，閻青青，王丹，馮業(yè)成

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，海南?？?570102)

枕葉癲癇(occipital epilepsy，OE)是一組有特征表現(xiàn)的癲癇綜合征，因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，故常易誤診誤治。枕葉癲癇的預(yù)后與腦電圖表現(xiàn)及對(duì)抗癲癇治療反應(yīng)相關(guān)[1-2]。有報(bào)道[3]認(rèn)為，枕葉癲癇并非總是良性的，有時(shí)是難治性的，尤其是腦電圖(EEG)出現(xiàn)睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during sleep，ESES)的患兒。ESES最突出的特征是睡眠中電持續(xù)狀態(tài)和高級(jí)皮層功能損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能和智力障礙，是引起神經(jīng)心理?yè)p傷的主要原因[4-5]。ESES持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，神經(jīng)心理?yè)p傷越重，預(yù)后越差。ESES治療既要控制癲癇發(fā)作又要改善腦電圖情況，故早期安全有效的治療對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。而ESES目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，枕葉癲癇常用的抗癲癇藥(AEDs)丙戊酸鈉、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平等均有一定療效?？R西平可加重兒童枕葉癲癇(COE)發(fā)作誘發(fā)ESES影響認(rèn)知功能及行為；奧卡西平對(duì)伴ESES的COE，可控制癲癇發(fā)作但不能改善腦電圖，甚至加重ESES；苯巴比妥對(duì)患兒神經(jīng)精神發(fā)育及認(rèn)知功能影響較大[6-7]。丙戊酸鈉是一種廣譜AEDs，對(duì)多種類(lèi)型的癲癇發(fā)作均有效，是兒童常用的一線AEDs，但對(duì)認(rèn)知功能有一定影響，且對(duì)ESES療效不理想[7-9]。新型抗癲癇藥物左乙拉西坦對(duì)癲癇患兒認(rèn)知功能的影響總體是積極有益的[7]，對(duì)控制局灶性癲癇、Rolandic癲癇的臨床發(fā)作、改善腦電圖情況及改善癲癇兒童的認(rèn)知功能均明顯優(yōu)于丙戊酸鈉及卡馬西平[9-10]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于兒童枕葉癲癇睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(COE-ESES)的治療報(bào)道鮮見(jiàn)，本研究通過(guò)觀察比較左乙拉西坦與丙戊酸鈉治療COE-ESES的臨床療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響，隨訪監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2017年6月在我院兒科就診的42例COE-ESES患兒，按就診序號(hào)奇偶數(shù)分為左乙拉西坦組和丙戊酸鈉組各21例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)COE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：特定的發(fā)病年齡；部位相關(guān)的發(fā)作癥狀，包括視覺(jué)癥狀、驚厥性表現(xiàn)及偏頭痛癥狀，枕區(qū)或后頭部為主的EEG癲癇樣放電[1]。(2)ESES：棘慢波指數(shù)(SWI)≥85%[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合COE診斷標(biāo)準(zhǔn)并符合ESES標(biāo)準(zhǔn)；(2)語(yǔ)言發(fā)育正常；(3)未經(jīng)其他抗癲癇藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孤獨(dú)癥、孤獨(dú)譜系障礙、語(yǔ)言發(fā)育異常、腦性癱瘓等；(2)存在遺傳代謝性疾病、免疫缺陷性疾病、肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病等；(3)使用其他抗癲癇藥物、曾經(jīng)使用丙戊酸鈉或左乙拉西坦治療；(4)依從性差(不同意用藥、不按時(shí)服藥及復(fù)診)。兩組患兒首次癲癇發(fā)作年齡、發(fā)現(xiàn)ESES年齡、癲癇發(fā)作病程(1～2年)、性別等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 病史資料

42例患兒中視覺(jué)陽(yáng)性癥狀(視錯(cuò)覺(jué)、亮點(diǎn)、視物閃光、視幻覺(jué))19例，其中左乙拉西坦組9例、丙戊酸鈉組10例；視覺(jué)陰性癥狀(黑矇、視力下降、偏盲)9例，其中左乙拉西坦組5例、丙戊酸鈉組4例；頭和眼向一側(cè)偏轉(zhuǎn)伴眼震顫、眼瞼和或面部痙攣25例，其中左乙拉西坦組14例、丙戊酸鈉組11例；發(fā)作后枕部頭痛15例，其中左乙拉西坦組7例(頭痛伴黑矇4例)、丙戊酸鈉組8例(頭痛伴視物模糊、嘔吐2例)。所有患兒均無(wú)全身性發(fā)作，發(fā)作時(shí)均無(wú)意識(shí)障礙。所有患兒發(fā)病前語(yǔ)言智力發(fā)育均正常，均無(wú)癲癇家族史。有高熱驚厥史5例，其中左乙拉西坦組3例、丙戊酸鈉組2例。兩組患兒發(fā)病到出現(xiàn)ESES的時(shí)間為1～2年。曾就診于眼科17例(左乙拉西坦組9例、丙戊酸鈉組8例)，診斷癲癇但家長(zhǎng)不接受抗癲癇藥物治療13例(左乙拉西坦組5例、丙戊酸鈉組8例)，未明確診斷8例(左乙拉西坦組5例、丙戊酸鈉組3例)；兩組患兒均有2例未曾就診。

1.3 輔助檢查

1.3.1 影像學(xué)檢查 所有患兒均行頭顱MRI檢查。左乙拉西坦組：左枕軟化灶改變1例，右顳葉、基底節(jié)軟化灶1例。丙戊酸鈉組：右側(cè)枕葉軟化灶1例。

1.3.2 EEG檢查 所有患兒每次行EEG檢查均需要住院1 d。EEG檢查方法：應(yīng)用美國(guó)VIASY-Nicoletone 32通道視頻腦電圖儀，按照國(guó)際10/20系統(tǒng)安放19導(dǎo)電極連續(xù)監(jiān)測(cè)8～16 h，至少包括1個(gè)完整覺(jué)醒-睡眠周期。EEG表現(xiàn)：發(fā)作間期兩組患兒均有2例清醒期背景變慢，其余患兒清醒期背景均正常。兩組患兒發(fā)作間期均有癇樣放電，左乙拉西坦組枕葉和其他腦區(qū)均有癇樣放電18例，癇樣放電局限于枕葉3例；丙戊酸鈉組枕葉和其他腦區(qū)均有癇樣放電17例，癇樣放電局限于枕葉3例，癇樣放電局限于顳葉以后顳為主1例。所有患兒睡眠期雙側(cè)枕、后顳區(qū)為主棘波或尖(棘)慢波接近持續(xù)發(fā)放。非快動(dòng)眼睡眠期(NREM期)持續(xù)棘慢波發(fā)放占整個(gè)NREM期的85%～95%。兩組患兒在EEG監(jiān)測(cè)期間均未發(fā)現(xiàn)臨床發(fā)作。

1.4 方法

經(jīng)海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。左乙拉西坦組給予左乙拉西坦片(開(kāi)浦蘭，比利時(shí)優(yōu)時(shí)比公司，規(guī)格0.25 g)，起始劑量10 mg/kg，2次/日，每1～2周增加10 mg/kg，2次/日，直至增加到維持劑量30～40 mg/(kg·d)，分2次服用。丙戊酸鈉組給予丙戊酸鈉口服液(德巴金)，起始劑量20 mg/(kg·d)，2次/日，依據(jù)血藥濃度及臨床發(fā)作情況可加大劑量至30 mg/(kg·d)，2次/日。左乙拉西坦及丙戊酸鈉均為首次用藥。所有患兒服藥前均進(jìn)行頭顱MRI、腦電圖、心電圖、血常規(guī)、血生化檢查，服藥1周后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，1個(gè)月后再次復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能同時(shí)復(fù)查腦電圖，以后每 3個(gè)月復(fù)查腦電圖一次，丙戊酸鈉組1周、1個(gè)月、3個(gè)月均復(fù)查丙戊酸血藥濃度。治療過(guò)程中家長(zhǎng)配合記錄發(fā)作情況，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[12]

對(duì)臨床發(fā)作的療效判定：顯效—發(fā)作完全消失；有效—發(fā)作減少≥50%；無(wú)效—癥狀加重或發(fā)作頻率無(wú)明顯改變(發(fā)作減少<50%)。對(duì)腦電圖改善的療效判定：顯效—SWI從>85%減少至<50%；有效—SWI減少>20%，但仍>50%；無(wú)效—SWI減少<20%。

1.6 認(rèn)知功能評(píng)估

所有患兒治療前及治療后6個(gè)月均采用1986年中國(guó)修訂的韋氏兒童智力量表(WISC-CR)測(cè)試計(jì)算語(yǔ)言智商(VIQ)、操作智商(PIQ)及總智商(FIQ)，評(píng)估智力情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

左乙拉西坦組治療對(duì)臨床發(fā)作的開(kāi)始有效時(shí)間為14 d，完全控制時(shí)間最早為20 d，ESES開(kāi)始改善時(shí)間為1個(gè)月；丙戊酸鈉組治療對(duì)臨床發(fā)作的開(kāi)始有效時(shí)間為10 d，完全控制時(shí)間最早21 d，ESES開(kāi)始改善時(shí)間3個(gè)月。

左乙拉西坦組對(duì)臨床發(fā)作的總有效率為76.2%，與丙戊酸鈉組的61.9%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.00，P>0.05)；左乙拉西坦組對(duì)腦電圖改善的總有效率為66.7%，高于丙戊酸鈉組的42.9%(χ2=2.40，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較

2.2 兩組患兒治療前后智商比較

治療前，左乙拉西坦組PIQ(101.5±2.5)分、VIQ(91.5±2.5)分、FIQ(91.3±2.0)分，丙戊酸鈉組PIQ(101.7±2.5)分、VIQ(91.5±2.7)分、FIQ(91.6±2.0)分，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，左乙拉西坦組PIQ(102.1±3.2)分、VIQ(99.9±5.9)分、FIQ(99.9±5.8)分，丙戊酸鈉組PIQ(101.8±3.3)分、VIQ(93.4±4.2)分、FIQ(93.1±3.7)分，兩組FIQ、VIQ評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而PIQ評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 不良反應(yīng)

兩組患兒均按適宜的藥物劑量一直治療，治療后1、3、6個(gè)月均返院復(fù)診觀察臨床發(fā)作情況及不良反應(yīng)，之后進(jìn)行門(mén)診或電話隨訪6～8個(gè)月。左乙拉西坦組有 1例患兒煩躁、易怒，予放慢加量處理之后逐漸好轉(zhuǎn)。丙戊酸鈉組有2例患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中1例肝功能輕度損傷，予護(hù)肝處理后恢復(fù)；另1例體質(zhì)量增加明顯(肥胖)，予適當(dāng)飲食控制增加運(yùn)動(dòng)量后好轉(zhuǎn)。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。

3 討論

ESES是一種年齡依賴(lài)的特殊EEG現(xiàn)象，起病年齡多在3～14歲，具有一定的自限性，EEG主要特點(diǎn)為清醒期電持續(xù)狀態(tài)消失，或表現(xiàn)為局灶或多灶性棘波，慢波睡眠期大量棘慢波接近持續(xù)性發(fā)放[11]。本研究 42例 ESES發(fā)病年齡4.7～8.3歲、EEG特征與報(bào)道[11]一致。本研究中，由于患兒臨床癥狀較輕，多以眼部癥狀為主，家長(zhǎng)未能及時(shí)重視而導(dǎo)致診治延誤；ESES發(fā)生率較高，可能與治療延誤有關(guān)。ESES多伴有不同形式的癲癇發(fā)作和不同程度的神經(jīng)心理?yè)p傷。而發(fā)作間期放電與癲癇發(fā)作不成比例，癲癇發(fā)作緩解后發(fā)作間期癇樣放電仍持續(xù)，是引起神經(jīng)心理?yè)p傷和認(rèn)知功能障礙影響預(yù)后的主要原因[13]。故如何選擇安全有效的治療藥物是臨床醫(yī)師最為關(guān)注的問(wèn)題，理想選擇為既可以控制癲癇發(fā)作，又能改善持續(xù)性的癇樣放電以促進(jìn)神經(jīng)心理?yè)p傷康復(fù)。然而目前ESES尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，傳統(tǒng)的AEDs如卡馬西平對(duì)兒童枕葉癲癇有一定效果但對(duì)ESES效果不理想，甚至可誘發(fā)ESES。苯二氮類(lèi)藥物和腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)ESES均有一定療效，但苯二氮類(lèi)藥物副作用較大并且影響認(rèn)知功能，腎上腺皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用副作用明顯，且停藥后易復(fù)發(fā)[14]，故兩者臨床使用較為局限。

左乙拉西坦是一種廣譜的新型抗癲癇藥物，由于左乙拉西坦獨(dú)特的作用機(jī)制及較少的副作用，目前已廣泛應(yīng)用于兒童癲癇的治療。左乙拉西坦獨(dú)特的作用機(jī)制：(1)與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白A2結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)囊泡內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)胞外釋放，阻止神經(jīng)元異常放電而控制癲癇發(fā)作；(2)通過(guò)Nrf2-ARE通路導(dǎo)致HO-1、NQO1蛋白含量表達(dá)增多，起到抗癲癇的作用[15]。此外，左乙拉西坦還可以減少癲癇的異常網(wǎng)絡(luò)激活，促進(jìn)乙酰膽堿合成，提高患兒認(rèn)知功能，增強(qiáng)遠(yuǎn)期記憶[16-17]。國(guó)外研究[18]發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦治療部分性癲癇甚至是難治性部分性癲癇均有良好療效，能有效抑制癇樣放電，且能改善患兒認(rèn)知功能。李小晶等[19]報(bào)道，左乙拉西坦治療110例難治性癲癇患兒簡(jiǎn)單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分性繼發(fā)全面性發(fā)作總有效率分別為90.9%、93.8%、85.7%，治療后8個(gè)月社會(huì)功能和認(rèn)知功能得分較治療前大幅度提高，說(shuō)明左乙拉西坦可以有效改善難治性癲癇患兒的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。丙戊酸鈉作為一種傳統(tǒng)廣譜的AEDs，對(duì)多種類(lèi)型的癲癇發(fā)作均有一定的療效，但對(duì)癲癇兒童認(rèn)知功能改善不如新型AEDs[10]。目前左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇及難治性癲癇的相關(guān)報(bào)道較多，但關(guān)于兒童枕葉癲癇睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)的治療報(bào)道鮮見(jiàn)。本研究結(jié)果顯示，左乙拉西坦和丙戊酸鈉對(duì)臨床發(fā)作均有效，但對(duì)EEG電持續(xù)狀態(tài)的改善左乙拉西坦組明顯優(yōu)于丙戊酸鈉組。左乙拉西坦組治療后FIQ與VIQ評(píng)分均高于丙戊酸鈉組，而PIQ評(píng)分治療前后變化不明顯，提示左乙拉西坦對(duì)兒童枕葉癲癇睡眠中癲癇電持續(xù)狀態(tài)的癲癇發(fā)作、提高認(rèn)知功能改善智力及腦電圖電持續(xù)狀態(tài)均有較理想的療效。但本研究的樣本量較小，還需要更多大樣本的臨床實(shí)踐進(jìn)一步證實(shí)。