基于增強CT的影像組學(xué)模型對BCLCB期肝細(xì)胞癌治療方式選擇的研究進(jìn)展

胡志鵬，孫強，胡澤民，陳偉強*

肝臟惡性腫瘤是惡性程度最高的腫瘤之一，是目前全球第六大常見惡性腫瘤和第四大癌癥相關(guān)死亡原因。其中肝細(xì)胞癌（HCC）約占所有肝臟惡性腫瘤的90%［1，2］。巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）是應(yīng)用最廣的HCC臨床分期系統(tǒng)，BCLCB期（中期）肝癌是肝癌患者中最大的亞群，對于BCLCB肝癌，BCLC分期推薦行經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（TACE）作為一線治療方法。但近年來，多項臨床研究［5-12］發(fā)現(xiàn)部分BCLCB期肝癌患者行肝切除術(shù)（LR）后顯示出優(yōu)于TACE的療效，故顯然對所有BCLCB期肝癌患者行TACE并不合適。但是，目前還沒有強有力的證據(jù)表明，BCLCB期肝癌患者中哪一部分的患者是肝切除術(shù)的最佳手術(shù)對象。

影像組學(xué)作為近年來新興的一個對醫(yī)療圖像進(jìn)行深度特征挖掘的研究方法，其特征反映了腫瘤的異質(zhì)性，運用在多種惡性腫瘤的臨床決策及預(yù)后預(yù)測中起到了相當(dāng)重要的作用，在癌癥研究與治療中變得越來越重要。本文主要敘述通過基于增強CT的影像組學(xué)方法所建立的模型可能為BCLCB期肝癌患者提供個體化的治療方案。

1 BCLC B期肝癌的管理

1.1 肝癌分期與治療

肝癌患者的管理是由巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期指導(dǎo)的，BCLC是肝癌預(yù)后分類和治療選擇最廣泛使用的系統(tǒng)，并得到了歐洲肝臟研究協(xié)會（EASL）和美國肝病研究協(xié)會（AASLD）指南的推薦［3-5］。巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期將肝癌分為4個階段：即A期（早期）、B期（中期）、C期（晚期）及D期（末期），是世界上用于評估肝癌患者預(yù)后并為每個階段選擇最合適的治療方案提供支持的最常用的分期系統(tǒng)［3，4］。

早期（BCLCA期）包括單發(fā)病灶或3個結(jié)節(jié)均≤3 cm（無血管侵犯或肝外擴散）且肝功能未受影響的患者，患者可以從潛在的治療（切除、移植或消融）中受益。中期（BCLC B期）肝癌患者，則定義為≥3個腫瘤（不論大?。?～3個腫瘤（最大直徑＞3 cm），沒有腫瘤相關(guān)癥狀、大血管侵犯或肝外擴散的情況。BCLCB期肝癌包含了肝功能Child-Pugh A-B和大/多灶性肝癌患者組成的異質(zhì)性群體。TACE被推薦作為BCLCB期肝癌患者首選治療方案。隨著肝切除術(shù)技術(shù)的成熟及推廣，肝癌的部位和數(shù)量逐漸不再是LR的主要影響因素，有研究［5，6］表示BCLCB期肝癌是LR的禁忌癥，但也有多項研究表示LR是完全可以作為部分患者治愈肝癌的治療方式［10-12］。

此外對于晚期肝癌（BCLCC期）：腫瘤已經(jīng)擴散到肝臟之外或血管侵犯，和/或具有輕微的癌癥相關(guān)癥狀，ECOG分級1～2），及終末期肝癌（BCLCD期）：有肝功能低下或明顯的癌癥相關(guān)癥狀，ECOG分級＞2）的患者，系統(tǒng)治療及支持性護(hù)理目前被認(rèn)為是一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療［3，4］。

1.2 BCLCB期肝癌的預(yù)后及治療

BCLC B期肝癌涵蓋了廣泛且高度可變的腫瘤負(fù)擔(dān)，是肝癌患者中最大的亞群，患者可出現(xiàn)最少三個腫瘤（其中一個＞3 cm）或多至任何數(shù)量的腫瘤。同樣，這種疾病可能局限于一到兩個肝段，或者是多葉的和廣泛的。在預(yù)后方面，BCLC B期肝癌患者的歷史隊列研究顯示，未經(jīng)治療的中位生存期一年存活率為50%，中位存活率為10個月［7，8］。由于目前肝癌管理和治療的進(jìn)展，存活率有相當(dāng)?shù)母纳?，但是Giannini的研究表明，在最差和最好的中期患者亞組之間，未經(jīng)治療的中位生存期從5個月到25個月不等［9］。BCLCB期肝癌的上述異質(zhì)性使臨床試驗研究、個體化治療和預(yù)測變得困難。

一般情況下，BCLCB期肝癌推薦的治療方式是姑息性的TACE，然而，并不是所有的中期肝癌患者都適合接受TACE治療，尤其是腫塊較寬、多發(fā)結(jié)節(jié)或肝功能受損的患者。LR治療BCLCB期肝癌是有爭議的，一項納入11項研究，3366例患者的薈萃分析［10］及多項研究表明［11，12］，肝切除術(shù)在部分的BCLCB期病例中可能是有效的，接受TACE或聯(lián)合治療的患者可以考慮進(jìn)行根治性治療，如LR，甚至肝移植（liver transplantation，LT）。目前大多數(shù)研究都考慮采用部分BCLC B期的肝癌患者行外科手術(shù)干預(yù)，例如，在一份納入了85例多結(jié)節(jié)BCLC B期肝癌患者的研究中，Wada等人報告的5年總生存率（OS）為63.4%，并得出結(jié)論，指定為BCLCB期不應(yīng)成為手術(shù)的絕對禁忌癥［11］。更特別是，Yin等人進(jìn)行的隨機對照試驗（RCT）表明，部分BCLCB期肝癌患者中，LR優(yōu)于TACE［12］?？傮w而言，TACE在兩個隨機對照試驗中被證明具有顯著的治療益處［13，14］。但由于在這一階段使用的大多數(shù)治療方法缺乏強有力的科學(xué)證據(jù)，且指南建議之間存在重大差異，根據(jù)不同中心的臨床醫(yī)生觀點、習(xí)慣治療方式、手術(shù)能力的不同，其決策可能有所不同。

2 影像組學(xué)

影像組學(xué)是一個新興的發(fā)展迅速的研究領(lǐng)域，是2012年由荷蘭學(xué)者Lambin提出的通過計算機深度挖掘臨床中常見的醫(yī)學(xué)影像（如CT、MR、B超PET-CT等）中提取出高通量、理想的、可重現(xiàn)的特征，包括人眼難以識別或量化的復(fù)雜信息，再通過特征工程將海量的數(shù)據(jù)特征篩選出有價值的部分用于指導(dǎo)臨床決策。

影像組學(xué)的臨床研究主要集中在腫瘤學(xué)上的應(yīng)用?；蚪M分析表明，腫瘤異質(zhì)性是生存的預(yù)后決定因素，是癌癥控制的障礙［15-18］。由于腫瘤的空間異質(zhì)性及時間異質(zhì)性，盡管作為腫瘤診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”的活組織病理學(xué)檢查能捕獲小部分腫瘤組織的異質(zhì)性，但通常只捕獲單個解剖部位，并不能反映腫瘤的整體異質(zhì)性。相反，影像組學(xué)通過提取計算機斷層掃描（CT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）或磁共振成像（MRI）等各種醫(yī)療圖像中各層面的影像組學(xué)特征可以捕獲整個3D范圍的腫瘤，獲得腫瘤各個點及整體的異質(zhì)性。影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)是可挖掘的，在足夠大的數(shù)據(jù)集中，它們甚至可以用來發(fā)現(xiàn)以前未知的疾病進(jìn)化、進(jìn)展和治療反應(yīng)的標(biāo)記和模式。研究者們意在收集具有診斷、預(yù)后和/或有預(yù)測價值的特征，我們稱之為定量成像生物標(biāo)記物。

如圖1所示［19］，影像組學(xué)的研究流程包括：圖像獲取、感興趣區(qū)域的分割、圖像預(yù)處理、感興趣區(qū)域特征的提取及量化、特征降維、特征分析預(yù)測與建模等。目前，已有多種商業(yè)軟件包可以進(jìn)行影像組學(xué)特征的提取，這為特征提取的標(biāo)準(zhǔn)化情況提供了便利。這些軟件包包括local image feature extraction（LIFEX）、imaging biomarker explorer（IBEX）、MaZda、TEXRADTM（Feedback plc，Cambridge，Chang Gung Image Texture analysis，UK）和RADIOMICSTM（OncoRadiomics，Maastricht，The Netherlands）［20］，這些硬件和軟件的進(jìn)步使腫瘤的組織病理生理學(xué)定量成像得以實現(xiàn)。

圖1 影像組學(xué)研究流程圖［19］

在影像組學(xué)的概念中，組織的基因表型、蛋白質(zhì)模式改變以及分子改變可在宏觀影像學(xué)特征上有所表現(xiàn)，其相互之間存在著密切關(guān)系。影像組學(xué)特征，作為其中明確疾病的存在或腫瘤類型的依據(jù)，亦可用于腫瘤的分層、預(yù)測治療反應(yīng)或復(fù)發(fā)時間。由于影像組學(xué)特征可能提供關(guān)于整個腫瘤異質(zhì)性信息，因此可能用于建立相關(guān)模型作為腫瘤分級分層的依據(jù)。近期已建立了多項影像組學(xué)模型，如：如同組織病理學(xué)診斷肺癌的腫瘤模型［21］；預(yù)測腫瘤部分的遺傳表型［22］；預(yù)測腫瘤對治療的反應(yīng)［23］；對腫瘤復(fù)發(fā)［24］、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［25］或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［26］以及生存期的預(yù)測［27］等?；谶@些模型對于多種腫瘤有效的預(yù)測，影像組學(xué)正顯示出巨大的潛力，作為一個新興的研究領(lǐng)域，隨著更深入的發(fā)展，影像組學(xué)對成像數(shù)據(jù)進(jìn)行更復(fù)雜的分析必然遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出對可見組織變化的定性評估。通過深度挖掘利用其特征，未來可能會給腫瘤患者“個體化”治療和腫瘤特異性的診斷檢查提供更多依據(jù)。

3 基于增強CT的影像組學(xué)在肝癌中的應(yīng)用

肝臟增強CT在肝癌患者的篩查、早期發(fā)現(xiàn)和治療中起著至關(guān)重要的作用，幾乎所有懷疑或確診患者均會常規(guī)完善肝臟增強CT檢查用以明確診斷，并將其作為治療方式選擇的依據(jù)及療效觀察的首選檢查方式［28］。由于肝癌患者增強CT的無創(chuàng)性、可重復(fù)性及易獲得性，隨著影像組學(xué)的引入，基于增強CT的影像組學(xué)在肝癌分析治療的研究中提供了一個非常有價值的手段。目前影像組學(xué)在肝癌的研究主要集中在肝癌的鑒別與分級、危險因素的預(yù)測、及預(yù)后評估等。

多項研究［29-31］均證實基于增強CT的影像組學(xué)方法能明顯提高肝癌的診斷準(zhǔn)確率。在Mokrane等人［29］的研究中共納入了27個中心178例不確定肝結(jié)節(jié)的肝硬化患者進(jìn)行了回顧性分析，所有患者在增強CT中均無法區(qū)分肝臟結(jié)節(jié)的腫瘤性病變和非腫瘤性病變，通過活檢證實77%的患者為惡性肝結(jié)節(jié)，研究者通過影像組學(xué)技術(shù)將結(jié)節(jié)分類為HCC或非HCC，得到的曲線下面積（AUC）為0.70，并列舉實例如圖2［29］，表明影像組學(xué)診斷肝結(jié)節(jié)不確定的肝硬化患者具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)越性。同樣，Raman［30］等人則通過基于增強CT的影像組學(xué)方法對經(jīng)病理證實的17例局灶性結(jié)節(jié)增生、19例肝腺瘤、25例HCC和19例正常肝實質(zhì)進(jìn)行影像組學(xué)分析，建立的模型成功預(yù)測了區(qū)分了3種病變類型和正常肝臟，準(zhǔn)確度分別為：腺瘤91.2%，局灶性結(jié)節(jié)增生94.4%，肝細(xì)胞癌98.6%，總體準(zhǔn)確度為84.9%，而兩名影像科醫(yī)生讀閱同一份圖像，總體準(zhǔn)確度則為72.2%和65.6%，在這項研究中，樣本量偏小，并且未建立驗證集驗證其結(jié)論，但也證明了基于CT的影像組學(xué)具有較高的預(yù)測分類性能。Nie等［31］將156例經(jīng)手術(shù)病理確診為非肝硬化肝局灶性結(jié)節(jié)增生（FNH）和肝細(xì)胞癌（HCC）的增強CT圖像通過影像組學(xué)的方法提取并分析特征并通過多因素Logistic回歸分析構(gòu)建影像組學(xué)結(jié)合臨床因素諾模圖，在訓(xùn)練集和驗證集的AUC值分別為0.979和0.917，對鑒別非肝硬化肝局灶性結(jié)節(jié)增生和肝細(xì)胞癌具有良好的預(yù)測價值。

圖2 基于增強CT的影像組學(xué)方法預(yù)測不確定肝結(jié)節(jié)良惡性的實例［29］

在預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)的危險因素及預(yù)后評估中，基于增強CT等影像組學(xué)方法更是表現(xiàn)優(yōu)異。微血管浸潤（microvascular Infiltration，MVI）是已經(jīng)被證實的肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)和存活率的主要獨立預(yù)測因子，在術(shù)前如能夠準(zhǔn)確識別對預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后非常有幫助，但目前術(shù)前尚不能充分確定。多項研究［31-34］已經(jīng)開發(fā)出基于CT的影像組學(xué)模型來預(yù)測術(shù)前MVI，其特異度在0.76和0.91之間，包含臨床變量的模型獲得了更高的性能。Xu等人［31］的基于肝臟增強CT建立的影像組學(xué)模型可以識別出88%的MVI陽性病例，實例如圖3示［31］，在一定程度上預(yù)測了復(fù)發(fā)的可能性。通過影像組學(xué)分析三期增強CT的方式識別微觀特征，從而能夠檢測到腫瘤的微觀浸潤，這對指導(dǎo)患者治療方式及手術(shù)切除范圍具有指導(dǎo)性的價值。

亦有研究表明［35-38］，基于CT的影像組學(xué)方法在有效預(yù)測肝癌預(yù)后方面有潛在的優(yōu)勢，Zhou等［36］通過215例HCC患者的肝臟增強CT圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，共篩選出的21個影像組學(xué)特征可用于預(yù)測患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)，其準(zhǔn)確性、特異性、敏感性均高于傳統(tǒng)臨床因素，如果將影像組學(xué)特征與臨床因素聯(lián)合能更準(zhǔn)確地預(yù)測HCC術(shù)后的早期復(fù)發(fā)，可以用于HCC患者的術(shù)前評估和術(shù)后監(jiān)測。在Akai［35］等人的研究中總共提取了25項特征分析評估患者無病生存期和總生存期的個體風(fēng)險，并通過這些特征構(gòu)建的模型有效預(yù)測了可切除肝癌患者的預(yù)后。由于這些均是術(shù)前即可獲得的數(shù)據(jù)，影像組學(xué)特征和臨床參數(shù)、放射學(xué)特征相結(jié)合是目前更為常用方法，用于術(shù)前評估肝癌患者的早期復(fù)發(fā)更為全面、準(zhǔn)確。

這些研究都表明基于增強CT的影像組學(xué)特征對指導(dǎo)肝癌的診斷、預(yù)后預(yù)測評估是極有潛力的，但在對治療方式的選擇及在BCLCB期肝癌分層中卻鮮有研究涉及。

4 基于增強CT的影像組學(xué)模型對中期肝癌的分層的展望

最近，關(guān)于影像組學(xué)對TACE后局部反應(yīng)的預(yù)測能力也已經(jīng)被證實是可行的，Reimer和Kim等［39，40］的研究表明TACE后肝轉(zhuǎn)移瘤的治療反應(yīng)可以用基于增強CT的影像組學(xué)方法分析來確定。這個結(jié)果對肝癌的研究是相當(dāng)有意義的，主要是由于目前對BCLCB期肝癌的治療方式以TACE為主，臨床醫(yī)生更多的是根據(jù)經(jīng)驗、習(xí)慣和患者的選擇擬定的治療方式，對于部分不同的肝癌患者實際上并不能提供個體化治療方案，術(shù)前能預(yù)測TACE后的腫瘤反應(yīng)無疑為我們的治療提供更好的依據(jù)。

如上所述，對于BCLC B期肝癌患者而言，手術(shù)及TACE都是可選的治療方式，但需要強調(diào)的是，至今暫無很好的分層方法為BCLCB期肝癌患者提供個性化治療方案，隨著對肝癌認(rèn)知的發(fā)展，肝癌的治療趨勢正在發(fā)生變化，亟待完成的就是建立更完善有效的模型對BCLC B期肝癌依據(jù)治療推薦的不同進(jìn)行更為細(xì)致的分層。

肝癌的不同生物學(xué)特性，包括肝癌的異質(zhì)性及分子特征對預(yù)后起著決定性的作用。目前我們獲得其生物學(xué)特性的來源方式就是活組織檢查，但是基于當(dāng)前的影像圖像采集方案已經(jīng)達(dá)到如此復(fù)雜優(yōu)異的程度，當(dāng)肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)全部滿足時，組織活檢是不必要的。于是基于增強CT的影像組學(xué)作為一種非侵入性的并可能提供關(guān)于整個腫瘤異質(zhì)性信息的方式，可能提供生物學(xué)層面更為有效的分層。

圖3 1例68歲男性，CT表現(xiàn)為肝右葉4.3 cm實性腫塊，通過影像組學(xué)模型計算的MVI危險度為78.2%（病理學(xué)確認(rèn)為MVI）［31］。

5 總結(jié)與展望

影像組學(xué)是一個非常年輕的領(lǐng)域，盡管目前已取得大量的研究成果，并且開發(fā)的多種預(yù)測模型所得出的結(jié)果經(jīng)驗證與臨床實際相符，但這項技術(shù)尚未成熟，仍有許多挑戰(zhàn)需要解決。影像組學(xué)特征可能是肝癌的獨立的預(yù)后因素，因為它們可以與肝癌的生物學(xué)特性相關(guān)。由于影像組學(xué)能對肝癌病灶進(jìn)行整體的評估，有效評估肝癌的異質(zhì)性，因此，結(jié)合影像組學(xué)特征、臨床參數(shù)及影像學(xué)特征所建立的模型有可能為BCLCB期肝癌患者提供一個合理的風(fēng)險分層，進(jìn)而制定出有效的臨床決策，具有較大的潛力。