“雞尾酒”療法在人工全膝關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用進(jìn)展

張立超，李健，徐闖，曹恒，王林偉，黃開越，馬明亮，劉明廷

人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是治療骨關(guān)節(jié)炎終末期最有效的方法，能夠起到恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能、改善患者生活質(zhì)量的作用。但是膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期常伴有劇烈疼痛，往往會限制患者進(jìn)行術(shù)后功能鍛煉，甚至?xí)鹣轮铎o脈血栓等并發(fā)癥［1］。由于TKA在骨科手術(shù)中具有創(chuàng)傷大、難度高的特點(diǎn)，因此術(shù)后疼痛、術(shù)后出血在TKA中是難以避免的。并且相關(guān)研究表明TKA圍術(shù)期失血量可達(dá)700 mL，容易導(dǎo)致患者術(shù)后貧血，延長恢復(fù)時(shí)間［2］。所以對于如何控制圍術(shù)期失血量和減輕疼痛是TKA手術(shù)圍術(shù)期當(dāng)中應(yīng)當(dāng)首要處理的問題［3］?！半u尾酒”（Cocktail）療法最早由Bianconi等［4］提出并應(yīng)用于TKA中，最常規(guī)的組成方式為局麻藥、非甾體類消炎藥以及腎上腺素的聯(lián)合配方［5］。普遍認(rèn)為“雞尾酒”局部浸潤注射或關(guān)節(jié)腔灌注治療應(yīng)用于TKA中，能夠有效緩解TKA術(shù)后疼痛，減少出血量。本文對相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，總結(jié)了藥物的組成、劑量及給藥方法和療效評價(jià)，為以后的臨床研究提供參考。

1 “雞尾酒”配方

目前，“雞尾酒”療法的配方及劑量尚未達(dá)成共識，且未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)多采用的是一種局麻藥，一種非甾體類消炎藥以及腎上腺素，主要用于TKA關(guān)節(jié)囊周圍注射或灌注，可有效減輕患者術(shù)后疼痛及出血量。TKA術(shù)中常用的“雞尾酒”配方包括［6-11］：①氨甲環(huán)酸（0.5 g）、羅哌卡因（10 mL）、地塞米松（5 mg）、腎上腺素（0.15 mg）；②氨甲環(huán)酸（1 g）、羅哌卡因（10 mL）、腎上腺素（0.1 mg）；③氨甲環(huán)酸（1 g）、羅哌卡因（10 mL）、腎上腺素（0.1 mg），甲潑尼龍（40 mg）；④氨甲環(huán)酸（3 g）、羅哌卡因（10 mL）、阿米卡星（0.4 g）、甲潑尼龍（40 mg）；⑤羅哌卡因（100 mg）、倍他米松（5 mg二丙酸倍他米松及2 mg倍他米松磷酸鈉）+嗎啡（10 mg）

2 “雞尾酒”藥物作用機(jī)理

“雞尾酒”療法的主要目的是消除疼痛的刺激與傳導(dǎo)，從源頭上阻止疼痛的產(chǎn)生，從而控制術(shù)后疼痛、利于術(shù)后功能鍛煉。其常用配方藥物作用機(jī)理總結(jié)如下。

局麻藥：羅哌卡因具有收縮血管、對心臟毒性小及在低濃度時(shí)就可將感覺與運(yùn)動神經(jīng)阻滯分離等優(yōu)點(diǎn)，故其是最常應(yīng)用于臨床的局麻藥。其屬于長效酰胺類局麻藥，主要作用機(jī)制是提高神經(jīng)沖動電閾位，抑制電位去極化速度，以及延長動作電位的不應(yīng)期。

阿片類藥物：如嗎啡等，當(dāng)其應(yīng)用于關(guān)節(jié)腔局部浸潤時(shí)，可以增加鎮(zhèn)痛效果，延長作用時(shí)間，同時(shí)減少其惡心嘔吐、嗜睡等副作用。Tanaka等［12］認(rèn)為相比于全身應(yīng)用嗎啡而言，局部應(yīng)用嗎啡不但可以明顯減少產(chǎn)生的中樞性不良反應(yīng)，而且還能產(chǎn)生更為持久的鎮(zhèn)痛作用。在動物研究中，阿片類藥物的外周給藥可降低傷害性信號以及炎性介質(zhì)的產(chǎn)生［13］。

腎上腺素：屬于兒茶酚胺類藥物，其作用原理是通過血管收縮作用延緩止痛藥的吸收代謝、減少出血，從而能夠在鎮(zhèn)痛、減少出血的同時(shí)降低局麻藥物中毒的可能性；由于其具有收縮小血管特性，所以應(yīng)避免皮下應(yīng)用腎上腺素，以免引起皮膚缺血壞死及切口愈合不良。盡管局部麻醉藥加用腎上腺素可降低TKA術(shù)后患者的疼痛評分［14］，最近Kong等［15］隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，腎上腺素在TKA后聯(lián)合羅哌卡因關(guān)節(jié)腔注射使用對術(shù)后急性疼痛控制和阿片類藥物的使用沒有任何影響。

類固醇類激素：較為常用的有倍氯米松、甲潑尼龍等，其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制主要是抑制肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞的聚集，減少TNF-α等炎性介質(zhì)的釋放，減緩了疼痛應(yīng)激過程中瀑布樣級聯(lián)放大效應(yīng)。張鑫［16］等研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用含有倍他米松的“雞尾酒”療法進(jìn)行膝關(guān)節(jié)周圍浸潤注射，能夠更有效地緩解患者TKA術(shù)后的早期疼痛，有利于患者早期康復(fù)鍛煉，使膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)更好。劉沛等［17］將初次單側(cè)關(guān)節(jié)置換的患者分為A、B兩組，A組“雞尾酒”配方中含倍他米松注射液，B組不含倍他米松，通過研究發(fā)現(xiàn)，A組VAS評分明顯低于B組（P＜0.05），且在術(shù)后的1～3天，A組膝關(guān)節(jié)最大屈曲度數(shù)均大于B組（P＜0.05），所以在初次膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，關(guān)節(jié)周圍浸潤注射含倍他米松的“雞尾酒”可更有效緩解術(shù)后疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，且不增加并發(fā)癥的發(fā)生率。

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：可以抑制關(guān)鍵前列腺素（PG）的合成從而減少炎癥介質(zhì)的釋放，此外還可以降低外周疼痛感受器的閾值及阻斷疼痛信號的傳遞，并且關(guān)節(jié)腔局部注射非甾體類藥物在增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)并未增加胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。Gramk等［18］通過研究表明，在關(guān)節(jié)周圍“雞尾酒”中包含NSAID可能有助于減少對手術(shù)的炎癥反應(yīng)，并最終減輕術(shù)后疼痛。

3 “雞尾酒”注射部位及使用方法

Biedert等人［19］研究認(rèn)為，在內(nèi)外側(cè)副韌帶、髕腱、鵝足和半月板股韌帶對疼痛刺激最為敏感?；ず屯鈧?cè)關(guān)節(jié)囊相比較而言敏感性中等，敏感性最低的是前十字韌帶的中央部分?！半u尾酒”配方藥物治療圍手術(shù)期疼痛多為膝關(guān)節(jié)周圍局部給藥，也可在手術(shù)中向膝關(guān)節(jié)周圍關(guān)節(jié)囊、周圍皮下組織及關(guān)節(jié)腔中多點(diǎn)注射［20］?！半u尾酒”配方藥物也可行關(guān)節(jié)腔內(nèi)灌注，包括可于術(shù)中封閉關(guān)節(jié)囊后，穿刺注入。相比于關(guān)節(jié)局部浸潤組，關(guān)節(jié)腔內(nèi)灌注療法鎮(zhèn)痛效果可能更好，更有利于關(guān)節(jié)的快速恢復(fù)［21］。

4 “雞尾酒”療法在人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中療效

TKA的手術(shù)主要目的是改善OA終末期患者的生活質(zhì)量，使其恢復(fù)良好的關(guān)節(jié)功能、減少關(guān)節(jié)的疼痛?！半u尾酒”療法用于治療TKA術(shù)后疼痛，能夠起到明顯緩解作用，有助于患者圍術(shù)期快速康復(fù)。

“雞尾酒”療法的應(yīng)用方式是多種多樣的，目前其應(yīng)用最廣泛的是關(guān)節(jié)腔周圍注射療法，其原理是通過多點(diǎn)浸潤注射于內(nèi)外側(cè)副韌帶等對疼痛刺激較為敏感區(qū)域，從而起到減緩疼痛的作用。Sreedharan等［22］入選了同時(shí)接受雙側(cè)TKA治療的100例患者，并在術(shù)中右膝進(jìn)行了關(guān)節(jié)周圍“雞尾酒”注射（干預(yù)），左膝進(jìn)行了生理鹽水注射（對照）。研究結(jié)果表明關(guān)節(jié)腔周圍“雞尾酒”注射不僅有助于緩解疼痛，而且有助于早期康復(fù)和功能恢復(fù)。Vaishya等［23］在他們的研究中也得出類似結(jié)論，在比較了使用與不使用“雞尾酒”的兩組TKA手術(shù)后，發(fā)現(xiàn)在TKA術(shù)后6、24、48和72 h，注射“雞尾酒”的患者報(bào)告的術(shù)后疼痛記錄明顯減少。

相比較而言，“雞尾酒”的關(guān)節(jié)腔灌注療法應(yīng)用于TKA是目前比較新穎的應(yīng)用方式，操作要比傳統(tǒng)局部浸潤療法簡單，且神經(jīng)血管損傷幾率更小。主要方法為在關(guān)閉關(guān)節(jié)囊后，于髕上囊切口處穿刺注入“雞尾酒”混合液，同時(shí)需要盡可能保證切口處無明顯滲液。吳廈［24］等按照“雞尾酒”注射途徑的不同統(tǒng)計(jì)了需要行TKA患者102例，將其分為灌注治療組及浸潤治療組，分析兩組患者術(shù)后血紅蛋白及膝關(guān)節(jié)疼痛評分的差異，通過研究后發(fā)現(xiàn)雖然灌注治療組在術(shù)后減少隱性出血等方面較浸潤治療組沒有明顯差異，但是其遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛效果要比浸潤治療組有更好的療效。

近期也有研究者將“雞尾酒”應(yīng)用于骨膜下注射。由于骨膜外層是致密的纖維結(jié)構(gòu)，能夠很好地防止“雞尾酒”外流，并且骨膜內(nèi)層含有豐富的無髓鞘神經(jīng)纖維和小血管對局麻藥非常敏感，所以骨膜下應(yīng)用具有可行性。Wang［25］等將TKA的患者分為“雞尾酒”局部浸潤組和骨膜下注射組，相比較于局部浸潤組，骨膜下注射“雞尾酒”療法能夠顯著緩解疼痛和減少失血。

“雞尾酒”減少圍術(shù)期出血的基本原理是促進(jìn)小動脈的平滑肌收縮，從而最大程度地減少關(guān)節(jié)內(nèi)出血并延長藥物在局部起作用的時(shí)間。在這方面，“雞尾酒”中的腎上腺素成分尤為明顯。理論上，腎上腺素可引起血小板聚集和血小板刺激釋放凝血因子，還能誘發(fā)外周血管收縮，從而達(dá)到良好的止血效果。目前研究認(rèn)為腎上腺素促凝血作用主要通過以下兩個方面實(shí)現(xiàn)：首先，它減少了脾臟中的血小板運(yùn)輸時(shí)間，并通過a-腎上腺素激活增加了血小板凝集，從而使血小板計(jì)數(shù)增加了20%～30%；其次，腎上腺素可以通過β-腎上腺素激活促進(jìn)多種凝血因子的釋放，例如纖維蛋白原等［26］。Teng等［26］報(bào)告，腎上腺素可以顯著減少TKA術(shù)后出血量而不會增加術(shù)后下肢靜脈血栓的發(fā)生率。Liu等［27］將研究對象分為靜脈注射腎上腺素和氨甲環(huán)酸（TXA）組（IV組）、局部注射腎上腺素和TXA組（TP組）和單獨(dú)使用TXA組（CT組）作為對照。研究結(jié)果顯示IV組、TP組和CT組的平均總失血量計(jì)算值分別為631.2 mL、760.5 mL和825.6 mL，表明腎上腺素和TXA聯(lián)合給藥在減少圍術(shù)期出血量較單用TXA更有效。術(shù)后血紅蛋白（Hb）下降也是評價(jià)“雞尾酒”治療術(shù)后出血的重要指標(biāo)，齊凡［28］等通過研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入腎上腺素與環(huán)磷酰胺和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射環(huán)磷酰胺相比，加入腎上腺素可明顯地減少術(shù)后3天的血紅蛋白下降值。王娟［29］等研究結(jié)果表明局部應(yīng)用TXA和腎上腺素能夠有效的減少術(shù)后失血量，沒有出現(xiàn)與局部應(yīng)用TXA和腎上腺素相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。以上的研究結(jié)果均表明，腎上腺素能顯著減少術(shù)后出血量，而不會增加術(shù)后下肢靜脈血栓等并發(fā)癥的發(fā)生率。

5 “雞尾酒”療法的局限性

“雞尾酒”療法的配方藥物配方及劑量尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。配方藥物中最基本藥物為局部麻醉藥，至于多少局部麻醉藥才能產(chǎn)生最佳的治療效果目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且由于個體對局麻藥毒性的敏感性各不相同，最大安全劑量的局麻藥也沒有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。雖然局麻藥引起的全身毒性反應(yīng)相對較少，但由于接受TKA的患者通常都是患有各種內(nèi)科疾病的高齡患者尤其是在患有腎臟和肝功能不全的重癥患者，大劑量使用可增加局麻藥中毒的風(fēng)險(xiǎn)［30］。另外，由于“雞尾酒”療法的藥物療效維持時(shí)間較短，不能夠起到長時(shí)間的鎮(zhèn)痛作用，阿片類鎮(zhèn)痛藥物的需求并沒有減少［31］。

6 小結(jié)

“雞尾酒”配方藥物用于TKA鎮(zhèn)痛及止血，可以有效減輕患者術(shù)后的痛苦，有助于患者的快速康復(fù)。但是由于“雞尾酒”配方?jīng)]有形成統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)及共識，所以其臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步深入研究，提供更有利于患者膝關(guān)節(jié)快速康復(fù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法。