Wnt/β-catenin信號通路相關環(huán)狀RNA在肺癌中的研究進展

王靈霞?嚴玉蘭

【摘要】環(huán)狀RNA（circRNA）是轉錄組中普遍存在的一種封閉成環(huán)RNA分子，參與癌癥在內的多種疾病進展。Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路控制著許多驅動癌癥發(fā)展的細胞過程，circRNA的異常表達可通過包括Wnt/β-catenin信號通路在內的多種特定信號通路促進癌癥的發(fā)生和發(fā)展。近年來多項研究表明Wnt/β-catenin信號通路相關circRNA在肺癌中作為新的生物標志物和治療靶點的潛能。該文就Wnt/β-catenin信號通路相關circRNA對肺癌的影響做一綜述，以期為肺癌診治研究提供新的思路。

【關鍵詞】環(huán)狀核糖核酸;肺癌;Wnt/β-catenin信號通路

Research progress on circular RNA related to Wnt/β-catenin signaling pathway in lung cancer Wang Lingxia， Yan Yulan. School of Medicine， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， China

Corresponding author， Yan Yulan， E-mail： ylyan2005@ 163. com

【Abstract】Circular RNA （circRNA） is a ubiquitous closed-loop RNA molecule in the transcriptome， which is involved in the progression of many diseases including cancer. The Wnt/β-catenin signaling pathway controls various cellular processes that drive the development of cancer. The abnormal expression of circRNA can promote the occurrence and development of cancer through a variety of specific signaling pathways including the Wnt/β-catenin signaling pathway. In recent years， many studies have shown that the Wnt/β-catenin signaling pathway-associated circRNA has the potential as a novel biomarker and therapeutic target in lung cancer. In the article， the effect of circRNA related to the Wnt/β-catenin signaling pathway on lung cancer was reviewed， aiming to provide novel ideas for the diagnosis and treatment of lung cancer.

【Key words】Circular RNA;Lung neoplasm;Wnt/β-catenin signaling pathway

肺癌的發(fā)病率和病死率在惡性腫瘤中位居首位[1]。肺癌可分為兩大類：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC又主要包括大細胞癌、鱗癌、腺癌和腺鱗癌。研究表明，肺癌患者的生存率與分期密切相關，隨著疾病進展，其5年生存率從ⅠA期的82%逐漸下降到Ⅳ期的6%[2]。因此，研究肺癌發(fā)生發(fā)展的分子機制、尋找肺癌生物標志物和探索新的治療靶點至關重要。環(huán)狀RNA（circRNA）是一類長度至少為幾百個核苷酸，沒有5和3末端的閉合環(huán)狀非編碼RNA，其異常表達能夠通過Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路在內的多種信號通路調控肺癌細胞增殖、遷移、凋亡等能力[3]。關于circRNA與Wnt/β-catenin信號通路相互作用調控靶基因是近年來肺癌基礎研究的熱點，但目前尚缺乏歸納總結。本文就Wnt/β-catenin信號通路相關circRNA對肺癌的影響進行綜述，以期為肺癌的診斷尋找新的生物標志物和潛在療法。

一、circRNA的生物學功能

circRNA是轉錄組中普遍存在的一種封閉的成環(huán)RNA分子。由于缺乏5和3末端，它們不易被RNA酶降解，因此比線性RNA更穩(wěn)定。根據來源，circRNA分為外顯子circRNA （ecircRNA）、內含子circRNA （ciRNA）、外顯子和內含子組合的circRNA（EIcircRNA）[4]。作為廣泛表達的非編碼RNA，circRNA主要有以下4種功能：①充當微小RNA（miRNA）海綿，ecircRNA大多數包含miRNA應答元件，可作為miRNA海綿有效吸附miRNA并阻止它們與靶mRNA相互作用，調控mRNA的表達和蛋白質的翻譯[5]。②調節(jié)基因轉錄，circRNA已被證明可調節(jié)親本基因的轉錄，如主要位于細胞核中的EIcircRNA通過互補序列與U1小分子核糖核蛋白體（snRNP）相互作用促進親本基因的轉錄[4]。③circRNA可與RNA結合蛋白（RBP）結合控制基因表達，如環(huán)狀盲肌蛋白（circMBL）及其側翼內含子含有保守的MBL結合位點，該位點與MBL特異性結合，當MBL表達過量時，通過與mRNA線性剪切競爭，促進circMBL的產生從而減少自身相關mRNA的產生，circMBL又可通過與過量的MBL結合，降低細胞中MBL的水平[6]。④編碼蛋白，有研究顯示部分具有內部核糖體進入位點（IRES）的circRNA能夠參與蛋白質的翻譯，且在鼠和人成肌細胞分化過程中具有IRES的circ-ZNF609包含有起始密碼子和終止密碼子的開放閱讀框，可翻譯產生蛋白質控制成肌細胞增殖[7]。

二、circRNA在肺癌中的表達及意義

1. 早期診斷價值

circRNA在肺癌中的異常表達可為肺癌的臨床早期診斷提供新的研究方向。據報道，在NSCLC癌組織、NSCLC細胞株和對吉非替尼耐藥的細胞株及對化學治療耐藥的NSCLC患者外周血中，hsa_circRNA_012515表達顯著增加，且其表達量與疾病分期相關，與Ⅰ/Ⅱ期的NSCLC患者相比，Ⅲ/Ⅳ期的hsa_circRNA_012515的表達明顯上調。此外，診斷的受試者操作特征（ROC）曲線下面積為0.89，證實了hsa_circRNA_012515的表達與總生存期和無進展生存期有關，提示hsa_circRNA_012515具有良好的臨床意義，可用于NSCLC的早期篩查[8]。

2. 治療價值

目前，關于癌癥的靶向治療是眾多學者的研究重點，研究表明，circRNA可通過影響肺癌細胞的各種生命過程參與肺癌的發(fā)生發(fā)展，有望成為肺癌分子治療的靶點。Li等[9]的研究顯示，hsa_circ_0087862在NSCLC癌組織中表達增加，且與預后不良有關。hsa_circ_0087862下調顯著減弱了NSCLC細胞活力、遷移和侵襲能力，并誘導了細胞的凋亡，體內外研究證實過表達hsa_circ_0087862促進NSCLC進展;功能測定表明，hsa_circ_0087862可能通過靶向miR-1253上調Ras相關蛋白（Rab-3D）表達，在NSCLC中發(fā)揮其致癌作用。因此，hsa_circ_0087862有望成為未來治療NSCLC的靶點。Xu等[10]利用微陣列技術揭示了hsa_circ_0000326過表達與人類肺腺癌的腫瘤分期、淋巴結轉移和腫瘤分化程度相關，這預示著hsa_circ_0000326可能是肺腺癌患者潛在治療的靶標。

3. 預后評估價值

部分circRNA與肺癌患者不良預后相關，據此有望調整治療方案延長患者生存時間。如通過調控轉化生長因子-β（TGF-β）可影響肺癌患者的預后，TGF-β既能抑制癌前細胞導致的腫瘤進展，也可促使腫瘤的擴散[11]。Huang等[12]觀察到circRNA上皮剪接調節(jié)蛋白-1（circESRP1）通過抑制TGF-β通路增強了SCLC細胞藥物敏感性，且與親代化學敏感性細胞相比，化學治療耐藥細胞中的circESRP1表達下調，在獲得性化學治療耐藥患者來源的異種移植模型中，進一步證實circESRP1高表達和TGF-β/Smad通路抑制均可提高腫瘤對化學治療的敏感性，改善預后。研究提示circESRP1可以用于對化學治療耐藥的SCLC患者的治療，有望成為NSCLC患者預后生物標志物和潛在的治療靶點。

三、Wnt/β-catenin信號通路與肺癌

Wnt基因由Nusse等在1982年于小鼠乳腺癌模型中發(fā)現，當時被命名為INT1基因。Wnt蛋白是一種分泌型糖脂蛋白，它是細胞死亡特異性、細胞增殖和不對稱細胞分裂控制所必需的。Wnt信號通路分為經典的β-catenin依賴性途徑和非經典的β-catenin非依賴性途徑[13]。經典Wnt信號通路即Wnt/β-catenin信號通路。在肺生理過程中，已有多項關于Wnt信號傳導的研究，且大多側重于β-catenin依賴性途徑。

1. Wnt/β-catenin信號通路

在缺乏Wnt的經典途徑中，由軸抑制蛋白（AXIN）、大腸腺瘤息肉蛋白（APC）、酪蛋白激酶1α（CK1α）及糖原合成酶3β（GSK3β）組裝成β-catenin破壞復合物，通過磷酸化β-catenin絲氨酸和蘇氨酸位點，使β-catenin被靶向泛素化降解。Wnt存在時，Wnt蛋白將與靶細胞膜上的卷曲受體（FZD）結合，則在Wnt、FZD、LDL受體相關蛋白（LRP）、蓬亂蛋白（DVL）和AXIN之間形成受體復合物。在這種活性復合物中，DVL磷酸化并最終抑制GSK3β，從而導致非磷酸化β-catenin增多，終止蛋白酶體水解破壞β-catenin，β-catenin隨后在細胞質中積聚并轉至細胞核。在細胞核中β-catenin增加可以增強其與T細胞因子（TCF）/淋巴樣增強因子（LEF）或其他轉錄因子協(xié)同調節(jié)因子的相互作用，如靶基因c-myc、周期蛋白D1（cyclinD1）等發(fā)揮轉錄激活作用[13]。

2. Wnt/β-catenin信號通路與肺癌進展

腫瘤耐藥性和上皮-間充質轉化（EMT）是腫瘤侵襲和轉移的關鍵，近年研究顯示這與腫瘤干細胞的存在密切相關。Wnt/β-catenin信號通路可促使NSCLC具有癌干細胞樣特性和EMT表型。Liu等[14]報道，Oct4/Nanog異位共表達使NSCLC細胞具有癌干細胞特性，包括自我更新、耐藥性、EMT和高致瘤能力，進一步研究顯示Oct4/Nanog可能由Wnt/β-catenin信號通路激活來調控耐藥性和EMT變化，而沉默β-catenin則抵消了這一作用。此外Wnt/β-catenin信號通路成分的變化可影響肺惡性腫瘤進程，如Xu等[15]發(fā)現NSCLC中Wnt1和β-catenin的表達改變是預后不良的標志物。

Wnt途徑的負性調節(jié)因子可通過抑制經典Wnt途徑對肺癌細胞顯示出明顯的抗腫瘤作用，提示Wnt/β-catenin信號通路相關分子在肺癌治療中的潛力。其負性調節(jié)因子包括Wnt抑制因子1 （WIF1）、分泌型卷曲相關蛋白（sFRP）家族和Dickkopf（DKK）家族成員。

WIF1是Wnt信號傳導的分泌型拮抗劑，Hsieh等（1999年）的研究顯示WIF1在胞外識別并結合Wnt蛋白。Luo等[16]的研究表明，WIF1可能通過PI3K/Akt/mTOR途徑誘導NSCLC細胞自噬，并隨后降低DVL-2和下游分子β-catenin的表達水平，進一步抑制Wnt信號傳導，從而調節(jié)NSCLC細胞的增殖和凋亡。此外，用過表達WIF1的基因載體和自噬激動劑聯合轉染可有效增強WIF1對NSCLC細胞的抑制作用，這可能成為治療NSCLC的新策略。

sFRP家族是Wnt通路的主要拮抗因子，可通過與FZD受體競爭細胞外Wnt配體來調節(jié)Wnt/β-catenin信號通路。Schlensog等[17]研究闡明，肺腺癌細胞中sFRP3的表達明顯降低，并且sFRP3的DNA甲基化水平升高。該研究還證實sFRP3可能通過與Wnt1結合而阻斷了Wnt1-FZD受體的相互作用，進一步降低了Wnt靶基因的表達并以Wnt1依賴性的方式抑制了細胞的增殖。

DKK3是經典Wnt信號最典型的拮抗劑之一。Yue等（2008年）報道，由于DKK3啟動子高甲基化，與正常組織相比，DKK3在肺癌組織中的表達明顯減低。其重新激活可以誘發(fā)細胞周期阻滯和凋亡，延緩細胞生長，降低癌細胞的侵襲能力，并增強順鉑耐藥細胞株對順鉑的敏感性，這可能是由于β-catenin、基質金屬蛋白酶-7（MMP-7）、survivin、c-myc和cyclinD1表達降低所致[18]。

四、Wnt/β-catenin信號通路相關circRNA對肺癌的影響

circRNA可通過與Wnt/β-catenin信號通路相關的分子相互作用調控基因表達影響轉錄過程，促進癌癥的進展。肺癌的相關研究顯示，多種circRNA可通過靶向miRNA與Wnt/β-catenin信號通路相互作用調控肺癌生物過程。Gao等[19]報道，circ-SOX4高表達可促進Wnt途徑的活性，而circ-SOX4低表達抑制Wnt途徑的活性。同時該研究進一步揭示circ-SOX4可通過靶向miR-1270 /多形性腺瘤基因樣蛋白2 （PLAGL2）軸和激發(fā)Wnt途徑來促進肺腺癌的發(fā)展。

E3泛素蛋白連接酶（ITCH）主要通過降解磷酸化的DVL-2來阻遏癌癥中的Wnt/β-catenin信號通路。Wan等[20]報道，與癌旁組織相比，circ-ITCH在肺癌組織中的表達顯著降低，并且與晚期TNM分期有關，此外circ-ITCH可抑制A549和NIC-H460細胞增殖，進一步的實驗表明，circ-ITCH可以作為致癌miRNA-7和miRNA-214的海綿，上調ITCH并抑制Wnt/β-catenin信號通路的激活。Tian等[21]報道hsa_circ_0043256過度表達可抑制NSCLC細胞增殖并誘導細胞凋亡，而hsa_circ_0043256的敲低則相反，hsa_circ_0043256還可作為miR-1252的海綿上調Wnt/β-catenin信號通路抑制劑ITCH。上述研究提示circ-ITCH和hsa_circ_0043256在肺癌中通過促進ITCH的表達抑制Wnt/β-catenin信號通路而發(fā)揮抑瘤作用。

Gao等[22]報道hsa_circ_0007059可通過結合

miRNA-378導致肺癌細胞A549和H1975中Wnt3a和β-catenin的表達水平降低，從而抑制Wnt/β-catenin信號通路級聯反應的激活。Li等[23]的研究發(fā)現hsa_circ_0058124在肺癌組織中高表達，

hsa_circ_0058124沉默可抑制肺癌細胞活力、克隆形成、遷移和侵襲，同時促進凋亡，并抑制Wnt/β-catenin信號通路中的β-catenin表達，miRNA-1297抑制劑則可消除這種抑制作用，表明hsa_circ_0058124可能與miRNA-1297結合而影響Wnt/β-catenin信號通路發(fā)揮致癌作用。

研究表明沉默信息調節(jié)因子1（SIRT1）對激活Wnt/β-catenin信號通路有促進作用[24]。miR-135a-5p與SIRT1的3-非翻譯區(qū)結合并降低其表達，circ_001946以miRNA-135a-5p依賴性方式上調SIRT1表達并激活A549和H1299肺癌細胞系中的Wnt/β-catenin信號通路而促進肺癌細胞的增殖[25]。DKK1是Wnt/β-catenin信號通路的抑制劑，可解除LRP5/6與FZD相互作用并抑制該通路。Yao等[26]研究顯示，circ_0006427通過海綿吸附miRNA-6783-3p抑制肺腺癌細胞增殖、遷移、侵襲和EMT進展，同時上調DKK1的表達水平使Wnt/β-catenin信號通路失活，提示circ_0006427可調控miRNA-6783-3p/DKK1軸和Wnt/β-catenin信號通路進而阻止肺腺癌的進展。

除circRNA-miRNA調控外，circRNA通過直接調節(jié)基因轉錄，蛋白質翻譯和其他機制來調控Wnt/β-catenin信號通路和癌癥的發(fā)展。circ_ 001569高表達上調TCF4、Wnt1和β-catenin的表達，從而激活Wnt/β-catenin信號通路并增強A549和H1299細胞的增殖[27]。hsa_circ_000984激活Wnt/β-catenin及促進NSCLC細胞的侵襲、增殖、遷移和EMT[28]。Lv等[29]發(fā)現叉頭框蛋白M1（FOXM1）在肺腺癌中上調，其轉錄激活了來自MMP-2的circ_0039411（也稱為circ-MMP-2）的表達，而MMP-2是β-catenin的已知下游靶標。證明FOXM1可協(xié)助β-catenin核轉位進而促進下游基因的啟動，此外，在敲減circ_0039411表達后FOXM1阻礙了肺腺癌的體內外生長和轉移，并通過RIP分析驗證推測circ_0039411可通過募集胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白3（IGF2BP3）增強FOXM1 mRNA的穩(wěn)定性，由此可見，circ-MMP-2可通過復雜的正反饋環(huán)調控Wnt/β-catenin信號通路，為找尋肺癌潛在的治療靶點提供了新方向。

肺癌中circRNA與Wnt/β-catenin信號通路的相關研究見表1，調控機制見圖1。

五、結論與展望

肺癌是全球癌癥死亡的首要原因。盡管近年來肺癌的診斷和治療取得了進步，但是肺癌患者的存活率仍然很低。因此，研究肺癌細胞的調控機制對于開發(fā)新的治療靶標至關重要。circRNA是癌癥研究的新領域，參與肺癌的重要生物過程?，F已證實，circRNA可調節(jié)與腫瘤發(fā)生、轉移、侵襲、惡性轉化和信號轉導密切相關的下游靶標。在介導肺癌發(fā)生的多種信號通路中，Wnt/β-catenin信號通路的復雜失調作為肺癌發(fā)生的重要因素之一，可能參與控制或部分控制著肺癌的發(fā)生過程及疾病進展等。在肺癌中，circRNA與Wnt/β-catenin信號通路相互作用，可能作為miRNA的“海綿”，或調節(jié)這一途徑的關鍵分子，如Wnt、FZD和β-catenin。Wnt/β-catenin信號通路相關circRNA可能成為新型生物標志物、阻斷或根除肺癌的新治療靶點，因此進一步探究這種相互作用的具體機制將為未來肺癌的臨床診治帶來更有效方案。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-11-18）

（本文編輯：林燕薇）