椎管內(nèi)麻醉與Apelin對(duì)血壓和血糖影響的研究進(jìn)展

崔海英?范俊柏?馬瑞英?溫苗苗

【摘要】椎管內(nèi)麻醉由于阻滯了交感神經(jīng)，故能抑制機(jī)體對(duì)手術(shù)牽拉等刺激的應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素、兒茶酚胺等分泌均減少，血糖也會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)。交感神經(jīng)阻滯會(huì)引起外周靜脈血管擴(kuò)張，回心血量減少，導(dǎo)致血壓降低。Apelin是血管緊張素Ⅱ1型受體相關(guān)蛋白（APJ）的內(nèi)源性配體，在體內(nèi)分布廣泛，在許多器官和組織中通過(guò)不同的方式參與血壓和血糖的調(diào)節(jié)。Apelin在糖尿病、高血壓等代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。該文就Apelin的功能及椎管內(nèi)麻醉下Apelin與血壓和血糖的關(guān)系進(jìn)行了綜述。

【關(guān)鍵詞】椎管內(nèi)麻醉;Apelin;血壓;血糖

Research progress on effect of spinal anesthesia and Apelin on blood pressure and blood glucose Cui Haiying， Fan Junbai， Ma Ruiying， Wen Miaomiao. Department of Anesthesiology， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 031001， China

Corresponding author， Fan Junbai， E-mail： fjb1971@ 163. com

【Abstract】Spinal anesthesia can inhibit the stress response of the body to surgical pulling and other stimulation due to the blockage of the sympathetic nerve. Meantime， it can also reduce the secretion of adrenal cortical hormone， thyroxine and catecholamine， and lead to the fluctuations of the blood glucose level. Sympathetic block can induce the dilatation of peripheral veins， decrease the blood return and lead to hypotension. As an endogenous ligand of angiotensin Ⅱ type 1 receptor-associated protein （APJ）， Apelin is widely distributed in the body and involved in the regulation of blood pressure and blood glucose in multiple organs and tissues in different patterns. Apelin plays a critical role in the incidence and development of metabolic syndromes， such as diabetes mellitus and hypertension， etc. In this article， the function of Apelin and the relationship between Apelin and blood pressure and blood glucose under subarachnoid anesthesia were reviewed.

【Key words】Spinal anesthesia;Apelin;Blood pressure;Blood glucose

Apelin具有多效性作用，既參與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)，也調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)，是一種重要的生理調(diào)節(jié)肽，Apelin/血管緊張素Ⅱ1型受體相關(guān)蛋白（APJ）系統(tǒng)廣泛分布于人體的心血管以及神經(jīng)內(nèi)分泌等系統(tǒng)，參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)激素分泌、維持血管張力和調(diào)節(jié)心肌收縮力等許多病理生理過(guò)程[1]。Apelin與椎管內(nèi)麻醉對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用是相互拮抗的，在臨床中可發(fā)現(xiàn)經(jīng)椎管內(nèi)麻醉后患者的血壓出現(xiàn)一定程度的降低，血糖也會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)，這多由麻醉藥物干擾自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡所致。

一、椎管內(nèi)麻醉與血糖變化

糖尿病患者本身處于胰島素相對(duì)缺乏狀態(tài)，因此易于產(chǎn)生高血糖、酮癥酸中毒或非酮癥高滲性糖尿病昏迷等。椎管內(nèi)麻醉阻滯了交感神經(jīng)，能抑制機(jī)體對(duì)手術(shù)牽拉等刺激的應(yīng)激反應(yīng)，也會(huì)使血糖降低。而外科創(chuàng)傷、手術(shù)刺激使交感神經(jīng)興奮性增加，使兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等升高，血糖也升高。除此之外，麻醉時(shí)機(jī)體自我防御力減低，體內(nèi)氧化與抗氧化作用容易失衡，大量的氧化物質(zhì)如活性氧、活性氮攻擊胰島B細(xì)胞可導(dǎo)致胰島素分泌不足，而攻擊外周組織則可形成胰島素抵抗，使得血糖升高[2]。Wainwright等[3]發(fā)現(xiàn)無(wú)論是糖尿病患者還是非糖尿病患者，在圍術(shù)期其血糖均會(huì)升高，術(shù)后第1日血糖水平仍然高于術(shù)前基線(xiàn)。圍術(shù)期的急性高血糖是機(jī)體對(duì)手術(shù)損傷的應(yīng)激反應(yīng)。由手術(shù)損傷引起的胰島素抵抗可導(dǎo)致高血糖狀態(tài)，有可能造成傷口感染、傷口愈合減慢。如果糖尿病患者同時(shí)伴有心臟自主神經(jīng)病變，則會(huì)表現(xiàn)出中樞和周?chē)芄δ苷系K，如出汗異常、體位性低血壓、暈厥等。Vinayagam等[4]發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，由于患者預(yù)先存在的自主神經(jīng)功能障礙，椎管內(nèi)麻醉后脊髓低血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，同時(shí)該風(fēng)險(xiǎn)增加了患者的病死率。

二、椎管內(nèi)麻醉與血管系統(tǒng)

椎管內(nèi)麻醉時(shí)，藥液在脊神經(jīng)根處擴(kuò)散，阻斷自主神經(jīng)向中樞傳導(dǎo)，可產(chǎn)生交感神經(jīng)阻滯，血壓通常會(huì)有不同程度的降低，并伴有心率減慢。血管彈性是由動(dòng)脈和靜脈平滑肌調(diào)控的，而血管平滑肌是由來(lái)自T5 ～ L1的交感神經(jīng)支配，阻滯這些神經(jīng)后，可造成靜脈容量血管舒張、靜脈回心血量減少，動(dòng)脈血管舒張導(dǎo)致整體血管阻力降低，這種低血壓取決于多種因素，例如自主神經(jīng)系統(tǒng)的術(shù)前平衡和脊柱阻滯的程度。在臨床上，由椎管內(nèi)麻醉引起的低血壓常見(jiàn)，F(xiàn)erré等[5]發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)麻醉引起的低血壓是由交感神經(jīng)阻滯引起的動(dòng)脈和靜脈血管舒張及心臟抑制的反常激活所致。此外，椎管內(nèi)麻醉后的心動(dòng)過(guò)緩是一種重要的血流動(dòng)力學(xué)損害跡象，椎管內(nèi)麻醉后的低血壓可能會(huì)引起不良反應(yīng)，比如冠狀動(dòng)脈缺血和意識(shí)障礙。Zhang等[6]發(fā)現(xiàn)在椎管內(nèi)麻醉后平均血壓的降低和注入的液體總量之間沒(méi)有相關(guān)性。麻醉對(duì)血管的調(diào)節(jié)是多方面的、復(fù)雜的，這取決于麻醉藥的應(yīng)用、外科手術(shù)類(lèi)別、失血量及其他許多因素。在臨床中可發(fā)現(xiàn)患者麻醉后血壓呈一定程度的降低，這是因?yàn)榛颊咝g(shù)前的禁飲禁食導(dǎo)致患者血容量相對(duì)不足;其次，臨床所使用的麻醉藥物大多可抑制心血管系統(tǒng)，減弱心肌的收縮，進(jìn)而使心排血量下降。

三、Apelin的概念

Apelin是一種神經(jīng)介質(zhì)和脂肪源性激素，Apelin 前蛋白含有 77 個(gè)氨基酸，可被酶水解成活性更強(qiáng)的生物片段，Apelin有多種活性形式，其中 Aapelin-13 和 Apelin-36 是內(nèi)源性 Apelin 的主要形式[7]。2020年，研究者發(fā)現(xiàn)Apelin和Elabela （ELA）是APJ的內(nèi)源性配體[8]。此外，Apelin/ELA-APJ信號(hào)廣泛分布于胎兒和成人的心血管系統(tǒng)。自1993年發(fā)現(xiàn)APJ受體以來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明APJ在胚胎和成年哺乳動(dòng)物心血管系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。Apelin具有廣泛的生理功能，包括血管舒張、能量代謝、增加心肌收縮力，此外，Apelin還可通過(guò)其受體APJ實(shí)現(xiàn)血管生成。因此，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注Apelin/APJ系統(tǒng)。

四、Apelin與血管系統(tǒng)

高血壓是一種與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)的疾病，與一些脂肪因子和促抗炎細(xì)胞因子有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血管的重要組成部分之一，參與了高血壓病程的進(jìn)展。Apelin/APJ系統(tǒng)在人體內(nèi)分布范圍較廣，在眾多血管系統(tǒng)中表達(dá)水平較高，包括心血管系統(tǒng)、肺血管系統(tǒng)等。有研究顯示，Apelin 可調(diào)節(jié)血管張力，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、視網(wǎng)膜血管新生以及單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附等[9]。近期研究表明Apelin/APJ系統(tǒng)與高血壓有一定的關(guān)系，Serinkan Cinemre等[10]對(duì)高血壓患者和健康對(duì)照者進(jìn)行脂肪因子、細(xì)胞因子、微量元素的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)脂肪因子組織Apelin可能通過(guò)與抗炎和促炎細(xì)胞因子、微量元素和氧化應(yīng)激途徑的復(fù)雜相互作用參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。高血壓的病理生理過(guò)程非常復(fù)雜，與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激等多種生物途徑均有一定聯(lián)系，該研究中高血壓患者的Apelin水平并無(wú)明顯變化。2001年Tatemoto等[11]報(bào)道Apelin亞型Apelin-12、13、36可以降低大鼠的平均動(dòng)脈壓。在麻醉大鼠右股靜脈注射10 nmol/kg劑量的不同亞型的Apelin（Apelin-36、13和12）可以降低血壓;同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，Apelin的這種降壓作用會(huì)被一氧化氮合酶抑制劑阻斷。Apelin-12的降壓效果比其他分子形式的降壓效果更強(qiáng)，其機(jī)制可能與一氧化氮的產(chǎn)生有關(guān)。近年來(lái)，Cheng等[12]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清中Apelin水平低于健康對(duì)照組。有研究表明，室旁核中的Apelin通過(guò)激活A(yù)PJ受體增加交感神經(jīng)輸出量和血壓，高血壓患者室旁核內(nèi)源性Apelin和APJ受體活性的增加增強(qiáng)了交感神經(jīng)的激活[13]。因此，Apelin對(duì)血壓的作用取決于給藥途徑。Apelin對(duì)血管的另一個(gè)作用是舒張血管，阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，促進(jìn)一氧化氮的血管擴(kuò)張作用。Apelin/APJ系統(tǒng)可以抑制鈉潴留，增加精氨酸加壓素的分泌，從而降低血壓。Apelin/APJ系統(tǒng)可能參與了內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和趨化因子的變化，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷，加重高血壓。近年來(lái)，也有研究者發(fā)現(xiàn)Apelin對(duì)血管的舒張作用只有在血管內(nèi)皮完整、功能正常的平滑肌上才能發(fā)揮，而當(dāng)內(nèi)皮受損時(shí)，Apelin會(huì)導(dǎo)致血管收縮[14]。

五、Apelin與血糖

2018年的一項(xiàng)針對(duì)健康超重男性高胰島素的臨床研究顯示，靜脈注射Apelin-13類(lèi)似物可以增加葡萄糖輸注速率（GIR），改善胰島素敏感性[15]。能量代謝是Apelin/APJ系統(tǒng)作用的另一個(gè)領(lǐng)域。在正常和肥胖胰島素抵抗小鼠中，靜脈注射生理劑量Apelin可以降低血糖，提高骨骼肌和脂肪組織中葡萄糖的利用率。在飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中給予Apelin-13類(lèi)似物可以降低血GHbA1c和血糖水平。在這些小鼠中，LDL-C和循環(huán)甘油三酯水平也降低，但循環(huán)總胰高血糖素樣肽1和胰島素水平升高[16]。OHarte等[17]研究了Apelin-13類(lèi)似物在退化性糖尿病的遺傳模型db/db小鼠中的療效，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期給予Apelin-13類(lèi)似物，在db/db小鼠中出現(xiàn)的代謝改善與給予腸促胰島素模擬物相似，在某些方面比腸促胰島素模擬物更有效，由此得出以下結(jié)論，穩(wěn)定的Apelin-13肽類(lèi)似物對(duì)于飲食誘導(dǎo)的肥胖糖尿病小鼠而言有著很好的抗血糖升高的作用。Hwangbo等[18]發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，Apelin作為脂肪酸跨內(nèi)皮層運(yùn)輸?shù)囊种苿?，依?lài)于骨骼肌內(nèi)皮內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子Forkhead box蛋白O1的失活，這種失活導(dǎo)致內(nèi)皮脂肪酸結(jié)合蛋白4表達(dá)抑制。血糖波動(dòng)是引起血管內(nèi)皮損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)，大量試驗(yàn)均表明，血糖波動(dòng)可造成體內(nèi)氧化應(yīng)激改變、血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成，造成血管狹窄、機(jī)體缺血及缺氧改變，由此進(jìn)行性地引發(fā)重要生命器官的功能障礙乃至器質(zhì)性病變[19]。因此，Apelin/APJ系統(tǒng)被認(rèn)為是2型糖尿病及其相關(guān)代謝疾病的治療靶點(diǎn)，可能在逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙的同時(shí)改善血糖控制。

六、展 望

Apelin/APJ 系統(tǒng)在人體內(nèi)分布較廣，在很多血管系統(tǒng)表達(dá)水平較高，包括心血管系統(tǒng)、肺血管系統(tǒng)等，Apelin因子與血壓、血糖及氧化應(yīng)激均有一定關(guān)聯(lián)[20]。而椎管內(nèi)麻醉后，血糖和血壓均會(huì)出現(xiàn)一定程度的波動(dòng)，血糖的變化可能會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮造成損傷，Apelin因子或可作為椎管內(nèi)麻醉對(duì)于血糖和血壓產(chǎn)生影響的治療靶點(diǎn)，對(duì)保護(hù)器官組織有一定的意義。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 姜文慧， 吳秀萍. 脂肪因子Apelin與2型糖尿病相關(guān)性的研究進(jìn)展. 國(guó)際生物醫(yī)學(xué)工程雜志， 2018， 41（2）：192-196.

[2] Rendra E， Riabov V， Mossel DM， Sevastyanova T， Harmsen MC， Kzhyshkowska J. Reactive oxygen species （ROS） in macrophage activation and function in diabetes. Immunobiology， 2019， 224（2）：242-253.

[3] Wainwright CL， Setji TL， Sata SD， Lamb SW， Goode V. Development and implementation of a perioperative blood glucose monitoring protocol for patients undergoing spinal surgery. J Perianesth Nurs， 2020， 35（2）：135-139.

[4] Vinayagam S， Panta SB， Badhe AS， Sharma VK. Heart rate variability as a predictor of hypotension after spinal anaesthesia in patients with diabetes mellitus. Indian J Anaesth， 2019， 63（8）：671-673.

[5] Ferré F， Martin C， Bosch L， Kurrek M， Lairez O， Minville V. Control of spinal anesthesia-induced hypotension in adults. Local Reg Anesth， 2020， 13：39-46.

[6] Zhang J， Critchley LA. Inferior vena cava ultrasonography before general anesthesia can predict hypotension after induction. Anesthesiology， 2016， 124（3）：580-589.

[7] Wu L， Chen L， Li L. Apelin/APJ system： a novel promising therapy target for pathological angiogenesis. Clin Chim Acta， 2017， 466：78-84.

[8] Liu W， Yan J， Pan W， Tang M. Apelin/Elabela-APJ： a novel therapeutic target in the cardiovascular system. Ann Transl Med， 2020， 8（5）：243.

[9] 曹建剛， 李蘭芳， 陳臨溪. Apelin/APJ：血管功能調(diào)節(jié)因子和藥物治療新靶點(diǎn). 生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展， 2015， 42（8）：721-732.

[10] Serinkan Cinemre FB， Cinemre H， Bahtiyar N， Kahyao?lu B， A?a? MT， Shundo H， Sevin? L， Aydemir B. Apelin， Omentin-1， and Vaspin in patients with essential hypertension： association of adipokines with trace elements， inflammatory cytokines， and oxidative damage markers. Ir J Med Sci， 2021， 190（1）：97-106.

[11] Tatemoto K， Takayama K， Zou MX， Kumaki I， Zhang W， Kumano K， Fujimiya M. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul Pept， 2001， 99（2-3）：87-92.

[12] Cheng J， Luo X， Huang Z， Chen L. Apelin/APJ system： a potential therapeutic target for endothelial dysfunction-related diseases. J Cell Physiol， 2019， 234（8）：12149-12160.

[13] Zhao Y， Li Y， Li Z， Xu B， Chen P， Yang X. Superoxide anions modulate the performance of apelin in the paraventricular nucleus on sympathetic activity and blood pressure in spontaneously hypertensive rats. Peptides， 2019， 121：170051.

[14] 張亞迪， 孫衛(wèi)華， 張曉梅. Apelin與糖尿病及并發(fā)癥的研究進(jìn)展. 中國(guó)糖尿病雜志， 2019， 27（6）：477-480.

[15] Gourdy P， Cazals L， Thalamas C， Sommet A， Calvas F， Galitzky M， Vinel C， Dray C， Hanaire H， Castan-Laurell I， Valet P. Apelin administration improves insulin sensitivity in overweight men during hyperinsulinaemic-euglycaemic clamp. Diabetes Obes Metab， 2018， 20（1）：157-164.

[16] Parthsarathy V， Hogg C， Flatt PR， OHarte FPM. Beneficial long-term antidiabetic actions of N- and C-terminally modified analogues of apelin-13 in diet-induced obese diabetic mice. Diabetes Obes Metab， 2018， 20（2）：319-327.

[17] OHarte FPM， Parthsarathy V， Flatt PR. Chronic apelin analogue administration is more effective than established incretin therapies for alleviating metabolic dysfunction in diabetic db/db mice. Mol Cell Endocrinol， 2020， 504：110695.

[18] Hwangbo C， Wu J， Papangeli I， Adachi T， Sharma B， Park S， Zhao L， Ju H， Go GW， Cui G， Inayathullah M， Job JK， Rajadas J， Kwei SL， Li MO， Morrison AR， Quertermous T， Mani A， Red-Horse K， Chun HJ. Endothelial APLNR regulates tissue fatty acid uptake and is essential for apelins glucose-lowering effects. Sci Transl Med， 2017， 9（407）：eaad4000.

[19] 王亞雙， 呂肖鋒， 彭永， 陳少敏， 馬艷霞. 血糖波動(dòng)與2型糖尿病大血管并發(fā)癥. 新醫(yī)學(xué)， 2015， 46（1）：7-10.

[20] 王亞松， 劉麗娟， 何旭瑜， 郭曉剛， 勞妙嫦， 馬虹， 高修仁. PI3K/Akt通路介導(dǎo)Apelin后處理減輕離體大鼠心臟缺血再灌注損傷. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）， 2012， 33（4）：460-464.

（收稿日期：2021-03-12）

（本文編輯：洪悅民）