延邊地區(qū)朝鮮族和漢族中老年人群中脂質(zhì)運載蛋白2與非酒精性脂肪肝的相關(guān)性

吳英花 鐘新 黃清志 全貞玉

(延邊大學(xué) 1附屬醫(yī)院體檢科，吉林 延吉 133000；2醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由過量飲酒以外的因素引起的肝臟脂肪變性，其主要特征為全身肝臟脂肪蓄積，達到肝臟總重量的5%以上，是全世界最常見的慢性肝病之一〔1〕。由于城市化，我國NAFLD的患病率逐年上升趨勢，到2030年中國將成為全球NAFLD患病率最高的國家，達到3.146億例〔2,3〕,已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。NAFLD的發(fā)生與遺傳、營養(yǎng)、久坐的生活方式、高脂飲食、心血管疾病、胰島素抵抗(IR)、肥胖、2型糖尿病、慢性腎臟疾病、血脂異常和高血壓等有關(guān)〔4,5〕。脂質(zhì)運載蛋白(LCN)2是一個25 kD的分泌性蛋白，主要由肝臟分泌〔6〕。研究表明LCN2與肥胖、2型糖尿病等密切相關(guān)〔7〕，但與NAFLD的相關(guān)性研究尚未一致〔8,9〕。本研究旨在探討延邊地區(qū)朝鮮族和漢族中老年(≥45歲)人群中LCN2與NAFLD的相關(guān)性及不同民族NAFLD的影響因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年6～12月在參與慢性健康體檢的45歲以上的成年人共1 226名，其中朝鮮族605名，漢族621名。排除標準：①有嚴重的泌尿、消化系統(tǒng)及傳染性疾??；②病毒性肝炎患者(甲肝、乙肝、丙肝、戊肝)；③惡性腫瘤病史者。本研究通過延邊大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2研究方法 全部受檢者在清晨空腹安靜狀態(tài)下進行體格測量，包括身高、體重和血壓，并計算體重指數(shù)(BMI)。禁食8 h后采用速凝管采靜脈血3 ml。速凝管離心取血清，測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、谷氨?；D(zhuǎn)肽酶(GGT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿酸(SUA)、肌酐(CREA)、尿素氮(BUN)、空腹血糖(FBG)。上述指標的測定均采用德國羅氏(Roche)PPI全自動生化分析儀。試劑盒均由德國羅氏診斷有限公司提供。LCN2是采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定，試劑盒是由美國RayBiotech公司提供。

1.3診斷標準 ①NAFLD診斷：NAFLD 診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝防治指南》(2018年更新版)。②高血壓：收縮壓(SBP)≥140 mmol/L或舒張壓(DBP)≥90 mmol/L 或服用抗高血壓藥物者。③血脂異常：高TC≥6.2 mmol/L，高TG≥2.26 mmol/L,高LDL≥4.14 mmol/L，低HDL<1.04 mmol/L。④肝功能和腎功能異常：按照化驗室標準AST>40 U/L,ALT>40 U/L,GGT>58 U/L，BUN>7.0 mmol/L,CREA>81 μmol/L,SUA>440 μmol/L。⑤超重及肥胖：BMI≥24 kg/m2。⑥糖尿?。篎BG≥7.0 mmol/L或服用抗糖尿病藥物者。⑦高LCN2： 按照受試者工作特征(ROC)曲線LCN2≥7.33 ng/ml。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、Logistic回歸分析、ROC曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組各項指標比較 朝鮮族NAFLD組BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG、LDL、SUA、ALT、GGT和LCN2水平均高于對照組，而HDL水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；漢族NAFLD組BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG、LDL、SUA、CREA、ALT、GGT和LCN2水平均明顯高于對照組，而HDL水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組各項指標的比較

2.2兩組各項指標異常率比較 朝鮮族中NAFLD組超重、高血壓、糖尿病、高TC、高TG、高LDL、低HD、高SUA、高GGT、高LCN2、吸煙率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；漢族中NAFLD組超重、高血壓、糖尿病、高TG、低HDL、高SUA、高CREA、高ALT、高GGT、高LCN2、吸煙率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；朝鮮族和漢族NAFLD組中男性所占比值均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 NAFLD組與對照組各項指標異常率的比較〔n(%)〕

2.3LCN2水平與各項指標的相關(guān)性 朝鮮族LCN2與HDL呈負相關(guān)，與SUA 、CREA 和BUN呈正相關(guān)；漢族中LCN2與BMI、TG、SUA 和CREA 呈正相關(guān)，見表3。

2.4高LCN2水平NAFLD患病危險及95%CI朝鮮族和漢族未調(diào)整時，高LCN2組患NAFLD的危險分別是低LCN2組的1.692倍(95%CI：1.145～2.501)和1.733倍(95%CI：1.185～2.534)，調(diào)整性別、吸煙、BMI、血壓、血脂、肝功等影響因素后朝鮮族和漢族這種關(guān)系均消失，見表4。

表3 LCN2水平與各項指標的相關(guān)性

表4 高LNC2水平NAFLD的患病危險因素分析

2.5不同民族NAFLD患病的影響因素 朝鮮族NAFLD的影響因素有超重、糖尿病、高TC和高TG；漢族NAFLD的影響因素有超重、糖尿病、高TG、高SUA和吸煙，見表5。

表5 影響NAFLD患病的Logistic回歸分析

3 討 論

NAFLD與肝外腫瘤、糖尿病、胰島素抵抗、慢性腎臟疾病、心血管疾病和代謝綜合征的發(fā)生密切相關(guān)〔1〕。預(yù)計 2019～2030 年，亞洲(中國香港和臺灣、韓國、新加坡)NAFLD 病例增加6%～20%，與NAFLD相關(guān)死亡率將增加 65%～100%〔10〕。因此NAFLD被認為是主要威脅健康的經(jīng)濟負擔(dān)疾病。

延邊地區(qū)中老年人群中NAFDL患病率為48.6%，其中漢族患病率(52.0%)明顯高于朝鮮族(48.6%；P=0.016)。本地區(qū)中老年人的NAFLD的患病率明顯低于上海地區(qū)中老年人群(57.24%)〔11〕，但明顯高于四川省成都市中老年人群(16.09%)〔12〕。

LCN2可能參與飲食調(diào)控、葡萄糖代謝、炎癥反應(yīng)等機制促進肥胖、2型糖尿病、脂肪肝、血脂異常、心血管疾病等的發(fā)生和發(fā)展〔13，14〕。LCN2與NAFLD的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 患者肝臟 LCN2 mRNA、血清LCN2水平均明顯高于對照組〔9，15〕，也有與NAFLD無相關(guān)的研究報道〔8〕。本研究說明LCN2雖然影響NAFLD的患病，但不是獨立影響因素。

已證明NAFLD和糖尿病、肥胖、SUA、血脂之間存在強相關(guān)性。肝臟脂肪的蓄積與胰島素抵抗及高胰島素血癥密切相關(guān)，且在NAFLD 進展過程中胰島素抵抗加重〔16，17〕。70%以上的糖尿病患者有NAFLD〔18〕，Vusirikala等〔19〕對412 104 9例進行平均4.7年隨訪觀察結(jié)果，調(diào)整年齡、性別、吸煙等混雜因素后超重和肥胖者NAFLD發(fā)生危險分別是正常組的3.32倍(95%CI：2.98～3.49)和6.92倍(95%CI：6.40～7.48)；Wei等〔20〕SUA與NAFLD的相關(guān)性的前瞻研究結(jié)果顯示SUA上四分位數(shù)組NAFLD發(fā)病危險是下四分位數(shù)組的2.864倍(95%CI：2.335～3.513)，本研究結(jié)果朝鮮族漢族NAFLD影響的因素有所不同，朝鮮族是超重及肥胖、糖尿病、高TC和高TG，漢族是超重及肥胖、糖尿病、高TG、高SUA和吸煙。

NAFLD發(fā)病機制尚不清楚，可能的發(fā)病機制①主要損傷或“首次打擊”是肝臟中的脂質(zhì)蓄積〔21〕。LCN2是由脂肪組織和肝臟分泌的，脂肪細胞因子的失調(diào)可能代表了肥胖脂肪量增加與脂肪性肝病發(fā)生相關(guān)的重要機制〔22，23〕。②LCN2 通過調(diào)節(jié)Perilipin(PLIN)5介導(dǎo)肝臟脂滴的形成。LCN2可促進PLIN5的表達，PLIN5是負責(zé)細胞內(nèi)脂滴的形成，并且是將特定蛋白集中在脂滴表面所必需的，脂滴是組織特異性調(diào)節(jié)TG代謝所必需的〔24〕。③促炎介質(zhì)誘導(dǎo)炎癥、肝細胞損傷和纖維化〔25〕。炎癥因子被認為是NAFLD發(fā)生、發(fā)展中起重要作用〔26〕。升高的炎癥因子引發(fā)胰島素抵抗和高胰島素血癥。胰島素抵抗和胰島素過量刺激肝臟TG 的產(chǎn)生，從而促進血清脂質(zhì)蓄積和NAFLD 的發(fā)生。④代謝綜合征、飲食和高果糖可導(dǎo)致SUA的升高，引起IR、線粒體氧化應(yīng)激和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白(NLRP)3炎癥復(fù)合體激活，再導(dǎo)致體內(nèi)活性氧增加及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而導(dǎo)致NAFLD發(fā)生〔27〕。⑤肥胖、高脂血癥、糖尿病可導(dǎo)致游離脂肪酸釋放增加并輸送至肝臟導(dǎo)致肝臟脂肪變性。

綜上所述，朝鮮族和漢族中老年人群中LCN2與NAFLD相關(guān)，但不是獨立的影響因素，且NAFLD的影響因素有所不同。本研究為延邊地區(qū)中老年人群早期篩選NAFLD和一級預(yù)防提供理論依據(jù)。