原發(fā)性肝癌患者應用索拉菲尼血藥濃度與不良反應關系分析

趙翠芬，彭程程

（河南省商丘市民權縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 商丘 476800）

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）簡稱肝癌，肝癌患者行肝移植手術后腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移是目前尚未能解決的問題，也是影響肝移植臨床療效的主要原因[1]。由于該疾病早期癥狀不顯著，確診時已經(jīng)屬于晚期，故而無法接受根治手術治療，錯過最佳治療時機。采用手術和化療的方法可以改善患者的臨床癥狀，但是其預后效果較差[2]。隨著研發(fā)的不斷進行，多激酶抑制劑索拉非尼作為晚期肝癌的治療藥物已經(jīng)得到很好的應用和推廣。國外有研究指出[3]，高血壓、手足綜合征是索拉菲尼特征性的不良反應，其他消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)的不良反應發(fā)生率較低。但國內(nèi)針對此類患者其療效和安全性尚不明確。基于此，該研究應用索拉菲尼進行治療原發(fā)性肝癌患者，分析索拉菲尼血藥濃度與不良反應之間的聯(lián)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院接受治療的原發(fā)性肝癌患者60例為研究對象，采用計算機隨機分組的方式，將研究對象按照1∶1的比例分為對照組（n=30）及試驗組（n=30）。對照組男患者16例，女患者14例；年齡36～78歲，平均年齡為（56.24±8.16）歲；腫瘤節(jié)轉(zhuǎn)移TNM（tumor node metastasis，TNM）分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期15例，Ⅳ期7例。試驗組男患者17例，女患者13例；年齡35～77歲，平均年齡為（55.31±8.36）歲；TNM分期：Ⅱ期6例，Ⅲ期16例，Ⅳ期8例?；颊呒凹覍僦橥猓⒑炇鹬橥鈺?。該研究經(jīng)醫(yī)學倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：入組患者經(jīng)病理組織相關檢查，均明確診斷為原發(fā)性肝癌患者；美國東部腫瘤協(xié)作組ECOG（eastem cooperative oncology group，ECOG）評分≤2分患者；知情同意。排除標準：合并高血壓、糖尿病患者；合并血液循環(huán)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病以及其他可對并發(fā)癥診斷產(chǎn)生干擾疾病患者。

1.3 方法

所有患者入組后，均完善相關臨床檢查，在診斷明確后均進行肝動脈灌注化療栓塞術化療治療，采用Seldinger技術進行股動脈穿刺，將導管鞘以及導管（5F）置入肝動脈，利用高壓注射器將造影劑注射在腸系膜上動脈或腹腔動脈干內(nèi)，明確腫瘤位置、數(shù)量后，采用化療栓塞藥物表柔比星30 g與栓塞劑超液化碘20 mL的混合液對腫瘤靶血管進行栓塞，可根據(jù)腫瘤實際情況及碘油的擴散情況對藥品使用劑量進行調(diào)整。兩組患者均口服索拉非尼（進口藥品注冊證號H20130137；規(guī)格：0.2 g），對兩組患者血藥濃度進行檢測和控制，調(diào)整藥物使用劑量，將試驗組患者血藥濃度控制在＞4.78 μg/mL，將試驗組患者的血藥濃度控制在≤4.78 μg/mL。若治療期間出現(xiàn)不良反應，可給予藥物輔助治療；若是出現(xiàn)疾病進展或者惡化，可停止使用，選擇其他療法。

1.4 觀察指標

由兩名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師對患者藥物不良反應進行診斷和統(tǒng)計，若患者在治療期間出現(xiàn)血壓升高（收縮壓＞140 mmHg，舒張壓＞90 mmHg）可診斷為索拉菲尼相關高血壓；若患者出現(xiàn)手足部位皮膚損傷、腹瀉、血細胞（白細胞、血小板、血紅蛋白、淋巴細胞等）減少等，則可分別診斷為手足綜合征（圖1）、消化系統(tǒng)相關并發(fā)癥及血液系統(tǒng)相關并發(fā)癥。并采用CTC3.0評價標準為患者不良反應發(fā)生程度進行評價。

圖1 手足綜合征特征

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件予以數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，兩組不良反應發(fā)生率比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應發(fā)生情況

60例研究對象不良反應發(fā)生率為43.33%（26/60），高血壓發(fā)生占比最高，為13.33%（8/60），血液系統(tǒng)相關并發(fā)癥發(fā)生占比最低，為3.33%（2/60）；CTC3.0分級，1～4級分別發(fā)生10例、10例、4例、2例，見表1。

表1 患者不良反應發(fā)生情況統(tǒng)計[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

試驗組患者不良反應發(fā)生率顯著低于對照組（23.33%＜63.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌好發(fā)于中年人群中，受食物霉菌、病毒感染、生活習慣（長期吸煙、飲酒）的影響，原發(fā)性肝癌發(fā)病率高且較為迅速，嚴重威脅著人們的生命安全與健康。但原發(fā)性肝癌的治療存在局限性，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是晚期。隨著研發(fā)的不斷進行，多激酶抑制劑索拉非尼作為晚期肝癌的治療藥物已經(jīng)得到很好的應用和推廣。盡管如此，對于使用不同血藥濃度的索拉菲尼時會出現(xiàn)一定的不良反應。手足部皮膚反應、高血壓是索拉菲尼最具特征性的不良反應。有研究指出，索拉菲尼不良反應的發(fā)生與其血藥濃度之間具有密切的關系，較高的血藥濃度可增加高血壓、手足皮膚損傷發(fā)生的概率。索拉非尼抗癌機制及其不良反應具體如下。

3.1 索拉非尼抗癌機制

索拉非尼具有廣泛的抗癌作用，較多地應用于沒有進行手術的原發(fā)性肝癌患者中。該藥對血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生因子受體PDGFR（platelt derived factor receptor，PDGFR）途徑[6]的酪氨酸激酶受體產(chǎn)生抑制作用，對新生腫瘤血管產(chǎn)生抑制作用，對腫瘤細胞的血液供應產(chǎn)生干預作用[7-9]。該藥同時具有拮抗腫瘤細胞及抗血管生成的作用，可產(chǎn)生較為理想的抗癌作用，有效延長原發(fā)性肝癌患者的生存時間。

3.2 不同血藥濃度的索拉菲尼對高血壓影響

有報道稱[10]，應用索拉非尼對原發(fā)性肝癌患者進行治療，發(fā)生高血壓的概率在25%。本研究高血壓的發(fā)生率為13.33%，稍低于報道中的25%；并且試驗組患者高血壓發(fā)生例數(shù)低于對照組（2例＜6例），說明高血壓的發(fā)生與索拉菲尼的血藥濃度具有一定的聯(lián)系。索拉菲尼主要通過引起血管收縮，進而導致血壓升高。此外，索拉菲尼具有一定的抗血管作用，可減少小動脈血管的數(shù)量，也是導致患者血壓升高的重要原因。Liu Z等[11]、邵寶兒等[12]研究發(fā)現(xiàn)，索拉菲尼血藥濃度與患者高血壓發(fā)生概率之間具有正比關系。該研究結(jié)果與之相符。

采用索拉非尼對原發(fā)性肝癌患者進行治療，對患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有一定的激活作用，因此，可選擇血管緊張素受體轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）類降壓藥物對患者血壓情況進行干預，若藥物減壓無效或患者出現(xiàn)高血壓危象等，則應考慮停止使用索拉非尼進行治療[10-13]。

3.3 不同血藥濃度的索拉菲尼對手足綜合征影響

手足部位皮膚反應是索拉菲尼另一種具有特征性的不良反應，常在服藥2～3周左右出現(xiàn)相關癥狀?；颊叱１憩F(xiàn)為掌面、關節(jié)處、易受到摩擦部位等手足位置出現(xiàn)紅斑、刺痛、感覺障礙等癥狀。有研究指出[13-15]手足綜合征的發(fā)生率可達20%以上，高于本研究試驗結(jié)果11.66%。手足綜合征的發(fā)生，與患者血藥濃度之間具有正比關系，邵文雨等[16]報道中出現(xiàn)手足綜合征患者索拉菲尼血藥濃度顯著高于未出現(xiàn)手足綜合征患者；并且血藥濃度＞4.78 μg/mL者，發(fā)生手足綜合征的概率顯著增加。本研究結(jié)果與之一致。

有學者認為[17-21]若患者出現(xiàn)手足部位皮膚表現(xiàn)，則說明患者對索拉菲尼的反應性較好，因此可以根據(jù)患者是否出現(xiàn)手足部位皮膚表現(xiàn)及出現(xiàn)程度的差異，對索拉菲尼治療效果進行預測。針對出現(xiàn)的輕度的手足綜合征，多數(shù)患者未經(jīng)干預，若患者癥狀較為嚴重，則需要采取干預措施以提高患者生存質(zhì)量，如采用爐甘石洗劑等緩解瘙癢癥狀；采用保護措施，降低手足部位出現(xiàn)摩擦、擠壓等。

3.4 應用索拉菲尼的其他不良反應

胃腸道相關不良反應主要以惡心、嘔吐、腹瀉、便秘為主，該研究共4例（對照組3例，試驗組1例）患者出現(xiàn)胃腸道相關不良反應，占比6.66%。其發(fā)生機制尚未明確，可能與索拉菲尼對胃腸道的直接刺激作用有關[22]。血液系統(tǒng)的不良反應較為少見，該研究共2例（均為對照組患者）患者有血液系統(tǒng)不良反應表現(xiàn)，占比3.33%，給予特殊干預后，均好轉(zhuǎn)，并未對治療產(chǎn)生影響。

綜上所述，索拉非尼具有理想的肝癌治療效果，但其不良反應與血藥濃度之間具有正比關系，對其高劑量的應用產(chǎn)生了嚴重的限制。臨床在保證治療效果的前提下，應視具體情況調(diào)整索拉菲尼的使用劑量，以達到降低不良反應發(fā)生概率和提高患者生存質(zhì)量的目的。此外，雖然索拉非尼為具有多靶點的靶向藥物，但抗癌機制較為單一，單獨應用療效較為局限，臨床可考慮聯(lián)合其他抗癌藥物共同應用，以獲得理想的治療效果。該次研究樣本例數(shù)較少，對應用索拉菲尼血藥濃度與不良反應關系的研究并不是特別全面，在以后的研究中，增加樣本數(shù)量，完善研究。