由止血困難一例談抗抑郁藥物相互作用

閔濤，許靜，翟金國(guó)*

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧市精神病防治院，精神急診科，山東 濟(jì)寧 272051）

1 病例資料

患者女，45歲。因“失眠、心煩、焦慮半年余，加重1周”入院?；颊哂诎肽昵安幻髟蚓徛鸩?，主要表現(xiàn)為入睡困難、心情煩躁、焦慮，有時(shí)感到頭暈、乏力，情緒不穩(wěn)定，遇到一點(diǎn)小事就發(fā)脾氣，病情時(shí)好時(shí)壞。近一周來上述癥狀較前明顯加重，飲食量下降，并伴有早醒，醒后難以入眠，每晚睡眠約2～4小時(shí)，緊張、焦慮，總是擔(dān)心會(huì)發(fā)生各種不好的事情，比如擔(dān)心兒子在外工作不順利等，心里總是感覺不踏實(shí)，有時(shí)頭暈、心悸，工作效率明顯下降，注意力下降，在兒子陪同下就診?；颊呒韧加酗L(fēng)濕性心臟病30余年，10年前行二尖瓣置換術(shù)后長(zhǎng)期口服華法林片2.5 mg/d，平時(shí)未定期監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）值，既往無其他特殊疾病史。病前性格：內(nèi)向。已離異，育有1子，無煙酒等特殊嗜好。家族史：陰性。入院體格檢查：未發(fā)現(xiàn)明顯陽性體征。輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、心肌酶、血生化、心電圖正常，腦電圖、胸部CT、顱腦CT均正常，查INR為2.5，評(píng)定漢密爾頓抑郁量表（17項(xiàng)）16分，漢密爾頓焦慮量表（14項(xiàng)）評(píng)分20分。精神檢查：患者衣著整齊，貌齡相符，對(duì)檢查、治療配合，接觸可，生活自理一般。意識(shí)清晰，無時(shí)間、地點(diǎn)及人物定向力障礙。注意力欠集中，情感顯低落，焦慮明顯，神情緊張，坐立不安，未查及感知覺障礙及感知綜合障礙。無明顯思維聯(lián)想障礙和思維邏輯障礙，未查及幻覺、妄想及其他病理性障礙，無自殺觀念和自殺行為。對(duì)自己的病態(tài)表現(xiàn)有部分認(rèn)識(shí)，有治療要求，自知力部分存在。根據(jù)國(guó)際疾病分類第10版（International Classification of diseases-10，ICD-10）診斷為：廣泛性焦慮障礙。

治療情況：入院后給予口服帕羅西汀片20 mg/d，2天后劑量增至40 mg/d，同時(shí)給予心理治療、健康教育、經(jīng)顱磁刺激及輸液等治療，華法林片2.5 mg/d繼續(xù)服用。入院第5天，護(hù)士在給患者輸液后發(fā)現(xiàn)針眼處出血不止，于是急查血常規(guī)、血小板正常，血生化正常，INR為5.71。經(jīng)過仔細(xì)分析，考慮患者出血是由于帕羅西汀與華法林發(fā)生藥物相互作用，導(dǎo)致體內(nèi)華法林濃度升高所致，遂立即停用帕羅西汀，3天后出血傾向逐漸消失，復(fù)查INR恢復(fù)正常，復(fù)查血常規(guī)、血小板、血生化均正常，并排除其他出血性疾病。

2 討論與分析

帕羅西?。╬aroxetine）是一種常見的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI），被廣泛用于抑郁障礙、焦慮障礙、強(qiáng)迫障礙等患者的治療，多于肝臟內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450酶（CYP450）2D6代謝，生成無活性的代謝產(chǎn)物，同時(shí)帕羅西汀可重度抑制CYP3A4和CYP2D6，亦可輕度抑制CYP2C19和CYP1A2酶[1]。

華法林（warfarin）是一種香豆素類抗凝劑，可拮抗維生素K，從而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，常用于需要長(zhǎng)期抗凝的患者，如心臟瓣膜病術(shù)后等[2]。華法林是一種消旋混合物，由兩種具有光學(xué)活性的同分異構(gòu)體R型和S型等比例構(gòu)成，幾乎完全通過肝臟代謝，其中R-華法林主要由CYP3A4、CYP1A2和CYP2C19代謝，S-華法林主要由2C9代謝[3]，也有研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4 對(duì)R型和S型華法林都有代謝作用[4]。

本病例患者因患風(fēng)濕性心臟病于10年前行二尖瓣置換術(shù)，之后長(zhǎng)期口服華法林片2.5 mg/d，雖然未定期監(jiān)測(cè)INR值，但并未曾出現(xiàn)出血現(xiàn)象。入院后，在服用華法林片2.5 mg/d的基礎(chǔ)上，給予帕羅西汀20～40 mg/d，服用5天后出現(xiàn)出血現(xiàn)象，且查INR值升高，而停用帕羅西汀3天后，出血現(xiàn)象消失，INR值恢復(fù)至正常范圍。出血現(xiàn)象與聯(lián)合使用帕羅西汀存在明確的時(shí)間關(guān)系和因果關(guān)系。CYP3A4是華法林的主要代謝酶，而帕羅西汀是CYP3A4的抑制劑，抑制了其活性，導(dǎo)致華法林代謝減少，體內(nèi)濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)，從而使患者發(fā)生出血現(xiàn)象。

藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是指某一藥物的作用由于其他藥物或化學(xué)物質(zhì)的存在而受到干擾，使該藥的療效受到干擾，使該藥的療效發(fā)生變化或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)[5]。DDI在臨床普遍存在，尤其是在基礎(chǔ)病多的老年人中，有些DDI并無臨床意義，但是有些DDI 可能導(dǎo)致嚴(yán)重的，甚至致死性的不良反應(yīng)，需引起臨床醫(yī)生高度重視[6-7]。精神疾病多為慢性疾病，需長(zhǎng)期用藥，且聯(lián)合用藥情況十分常見，精神藥物的DDI導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率高，常對(duì)精神疾病患者的康復(fù)造成不良影響[8-9]。深入了解DDI的機(jī)制有助于臨床醫(yī)生合理用藥，避免不合理的合并用藥，減少藥物相互作用所致不良反應(yīng)的發(fā)生。

DDI通常包括藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）相互作用和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）相互作用[10]。藥動(dòng)學(xué)相互作用是由于一種藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程被其他藥物所影響而產(chǎn)生的一種相互作用，可能通過多種渠道發(fā)生DDI，如影響組織或體液的pH、藥物的吸附作用、影響胃腸及其粘膜的功能、競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位、影響藥物在組織的分布、對(duì)CYP酶的抑制或誘導(dǎo)作用、影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體、腎臟對(duì)藥物的排泄等，其中對(duì)CYP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響是產(chǎn)生DDI的主要原因[11]。藥效學(xué)相互作用表現(xiàn)在藥物對(duì)受體的影響而發(fā)生的相互作用，主要是通過干擾神經(jīng)遞質(zhì)的攝取過程、抑制神經(jīng)遞質(zhì)的滅活酶、拮抗神經(jīng)遞質(zhì)受體等而發(fā)生。

抗抑郁劑的藥物相互作用主要源于對(duì)CYP酶的影響，多數(shù)抗抑郁劑是CYP酶的抑制劑，尤其是SSRIs中的氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀等，對(duì)CYP酶抑制作用廣泛，且程度強(qiáng)，酶的活性受到顯著抑制后，其底物的濃度會(huì)發(fā)生較大變化，就很有可能發(fā)生具有臨床意義的DDI[12]。幾種常用抗抑郁劑對(duì)CYP酶的抑制作用見表1[12-13]。

表1 常用抗抑郁劑對(duì)CYP的抑制作用

3 從本病例得到的啟示

（1）精神藥物之間、精神藥物與其他科藥物聯(lián)合用藥情況普遍存在，導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)頻頻發(fā)生，有的甚至是致死性的，在臨床工作中，需要謹(jǐn)慎選擇、合理聯(lián)合使用精神藥物，盡量避免DDI的發(fā)生；

（2）接診病人需仔細(xì)詢問病史和用藥史，指導(dǎo)臨床藥物選擇和使用；

（3）為減少不必要的DDI，盡量選擇單一用藥；

（4）必須合并用藥時(shí)，要充分考慮藥物與CYP酶的相互作用，分析用藥風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇聯(lián)合藥物[14]；

（5）部分SSRIs類抗抑郁劑是CYP酶的強(qiáng)抑制劑，與其他藥物聯(lián)合使用時(shí)更需謹(jǐn)慎；

（6）老年人、患有其他軀體疾病的患者，往往服用多種藥物，在聯(lián)合使用精神藥物時(shí)要首先選擇對(duì)CYP酶作用少、強(qiáng)度低的藥物，減少發(fā)生DDI的風(fēng)險(xiǎn)，使用過程中要密切觀察，一旦發(fā)生DDI相關(guān)的不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整藥物，做到治療方案的個(gè)體化，必要時(shí)可進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)[15]。