甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的常見不良反應分析

蔡陽，葉梅

（河南省信陽市息縣人民醫(yī)院風濕免疫科，河南 信陽 464300）

甲氨蝶呤應作為類風濕關節(jié)炎（RA）首選一線用藥，對肝臟中的二氫葉酸還原酶有強大抑制性，使其不能轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘乃臍淙~酸，導致DNA的生物合成受到影響[1-2]。但治療過程中會發(fā)生不良反應事件，最新研究Yuka Maya等人[3]在英國醫(yī)學雜志上發(fā)表一病例顯示甲氨蝶呤可致唇出血性糜爛，高陸[4]學者研究中表示甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎發(fā)生了全血細胞減少的不良反應，但對甲氨蝶呤其他不良反應沒有報道。鑒于此，該研究選擇本院2017年1月—2020年12月收治的類風濕性關節(jié)炎患者118例為研究對象，為探究MTX治療風濕性關節(jié)炎的不良反應情況，為該類研究提供參考，現(xiàn)具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2017年1月—2020年12月收治的類風濕性關節(jié)炎患者118例為本研究對象，按照隨機數(shù)法分為兩組，MTX組和MTX+葉酸組，每組59例患者。MTX組患者中女性34例，男性25例，年齡為25～77歲，平均（45.23±13.59）歲；病程15 d～13年，平均（7.21±3.14）年。MTX+葉酸組患者中女性37例，男性22例，年齡為26～75歲，平均（43.58±12.56）歲；病程14 d～15年，平均病程（6.89±3.54）年。兩組年齡、病程等一般資料比對，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究通過本院倫理委員會批準同意后進行研究，所有患者及其家屬知情同意且簽訂知情同意書。

1.2 入組和出組標準

入組標準：①所有患者符合類風濕性關節(jié)炎診斷標準[4-5]；②年齡≥18歲；③入組時未使用其他藥物；④無本組藥物禁忌證患者。

出組標準：①排除合并其他風濕疾病的患者；②妊娠或哺乳期婦女，以及精神異?；颊?；③RA晚期患者，關節(jié)功能Ⅳ級者；④合并有肝、腎和呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)，心腦血管等疾病者。

1.3 方法

MTX組患者采用甲氨蝶呤片（國藥準字H31020644；規(guī)格2.5 mg）治療，首次口服劑量為5～7.5 mg，每周1次，后期需根據(jù)患者的病情及治療反應調(diào)整劑量。療程1個月。

MTX+葉酸組采用甲氨蝶呤片+葉酸（國藥準字H35020894）治療，類風濕關節(jié)炎（RA）治療與對照組相同，聯(lián)合葉酸治療至少保持每周5 mg葉酸口服，在使用MTX后的第1天和第4天服用，既能減少MTX副作用，又可保持MTX的療效。療程1個月。

1.4 觀察指標

對比分析兩組患者的不良反應情況；觀察患者治療前后CRP、ESR及RF指標；對比分析兩組患者治療依從情況。用藥依從性分為完全依從（按正常劑量及次數(shù)用藥）、部分依從（減少或超過劑量用藥，增加或減少用藥次數(shù)）、不依從（完全不服藥）3方面。依從率=完全依從例數(shù)/59×100%[6-7]。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究的數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0版本的統(tǒng)計軟件處理分析，滿足正態(tài)分布的計量資料以（±s）表達，組間差異對比行t檢驗，同組比較行配對t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)[n（%）]表達，組間差異比對行χ2檢驗，等級資料Mann-Whitney U采用Z檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應情況

MTX+葉酸組患者各不良反應發(fā)生情況均顯著低于MTX組，且總不良反應發(fā)生率對比（23.73% vs 57.63%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組不良反應情況對比[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后的CRP、ESR和RF指標

治療前，MTX+葉酸組與MTX組CRP、ESR和RF指標對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前后比較，兩組各指標均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組患者的CRP、ESR和RF指標對比（±s）

表2 治療前后兩組患者的CRP、ESR和RF指標對比（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05

組別 時間 CRP（mg/L）ESR（mm/h） RF（IU/mL）MTX+葉酸組（n=59）治療前 12.96±4.61 57.61±10.97 60.57±2.1治療后 4.59±1.57* 21.59±1.85* 32.58±8.5*MTX組（n=59）治療前 13.49±5.90 58.12±9.54 59.89±3.1治療后 5.01±2.88* 22.05±2.14* 33.21±7.4*t值組間治療前 0.544 0.269 1.395 P值組間治療前 0.588 0.788 0.166 t值組間治療后 0.984 1.249 0.429 P值組間治療后 0.327 0.214 0.668

2.3 兩組患者用藥依從性

MTX+葉酸組患者用藥依從性顯著高于MTX組（81.36%＞64.41%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的用藥依從性對比[n（%）]

3 討論

RA伴有類風濕因子陽性及關節(jié)外器官受累表現(xiàn)，可導致關節(jié)畸形及功能的喪失[8-9]。MTX是葉酸合成抑制劑，對二氫葉酸還原酶有較強作用，使體內(nèi)二氫葉酸不能正常的轉(zhuǎn)化為輔酶F，從而干擾β-胸腺嘧啶核苷和D-腺嘌呤核苷的生成，阻斷DNA和RNA的合成[10-11]。MTX通過直接抑制免疫炎癥反應和滑膜細胞增生抗風濕作用[12-13]。但長期服用會出現(xiàn)嚴重的不良反應[14]。因此在用藥期間要密切觀察，如果出現(xiàn)高熱、干咳、氣急、氣短、肺炎癥狀時要及時檢查，以免延誤病情。甲氨蝶呤引發(fā)肺部損傷的后果比較嚴重，國外有報道[15]發(fā)現(xiàn)患者使用甲氨蝶呤后引發(fā)肺部炎癥及感染后死亡的案例，因此對于大劑量使用甲氨蝶呤后造成肺部損傷的情況要引起足夠的重視。

本研究結(jié)果表示應用MTX聯(lián)合葉酸治療中，不良反應中消化道反應有3例、白細胞3例、口腔潰瘍2例、肝功能損傷4例、脫發(fā)2例，顯著低于單藥MTX組不良反應例數(shù)（P＜0.05），與李燕青等[16]學者研究甲氨蝶呤聯(lián)合葉酸治療，不良反應結(jié)果相似。說明MTX聯(lián)合葉酸有減少不良反應情況的顯著效果。本研究治療后，MTX聯(lián)合葉酸組患者的CRP、ESR、RF指標與單藥MTX組指標對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。這與張曉忠等[17]學者的CRP（5.84±0.72）mg/L等炎癥因子數(shù)據(jù)結(jié)果相似，MTX聯(lián)合葉酸治療和單用MTX治療對患者的C反應蛋白、紅細胞沉降率及類風濕因子等臨床指標有明顯改善，臨床監(jiān)控肝功能指標及血象有顯著的效果。本研究觀察組患者的用藥依從性顯著高于對照組，聯(lián)合用藥使患者的用藥依從性也顯著提高。因單用甲氨蝶呤會產(chǎn)生消化道方面的不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，還有肝功能的損傷、腎損傷等情況發(fā)生，雖然甲氨蝶呤有治療效果，但是導致的患者不良反應較多，而聯(lián)合葉酸同時用藥，不僅不會影響甲氨蝶呤的效果[18]。葉酸還原型結(jié)構亞葉酸在四氫葉酸還原酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，還可用于大量使用甲氨蝶呤或誤服大量甲氨蝶呤出現(xiàn)嚴重毒性反應時的解救，并且建議在甲氨蝶呤使用后10～12小時內(nèi)給藥[19]。

治療風濕性關節(jié)炎開始用甲氨蝶呤時或劑量增加時，需每一個月到一個半月檢測一次肝腎功能及血象[20]；當患者用藥劑量穩(wěn)定或者肝腎功能及血象指標穩(wěn)定時，可延長檢測間隔到每1～3個月一次即可[21]，每次患者就診時醫(yī)師需了解有無因甲氨蝶呤導致的毒副作用，且需評估其不良反應的危險因素[22]。對于早期的類風濕關節(jié)炎患者，單用MTX即可獲得較好的療效或者風險比，但是當甲氨蝶呤單一治療難以控制病情時，可根據(jù)病情改用藥物聯(lián)合治療[23]。本研究存在不足，并未對治療過程中各個時間段中，因服用甲氨蝶呤出現(xiàn)的患者的肝功能損傷及血象異常進行詳細的數(shù)據(jù)對比，存在一定的局限性，未來研究會分時段檢測肝功指標，并對劑量和聯(lián)合用藥進行詳細研究。

綜上所述，應用甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎，不良反應較多，但聯(lián)合葉酸治療可減少不良反應發(fā)生率，患者依從性高，且治療效果相似。