奧拉帕利靶向治療卵巢癌含鉑二線化療失敗的療效

王翠紅，范宇飛

（北京燕化醫(yī)院腫瘤科，北京 102500）

卵巢癌（ovarian cancer，OC）因臨床癥狀隱匿及篩查手段有限以至于早期不易被發(fā)現(xiàn)，70%以上患者確診時(shí)已為晚期，治療后70%多在1～2 年內(nèi)復(fù)發(fā)，5 年生存率為30%～40%[1]。2015 年我國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示[2]，卵巢癌發(fā)病率高達(dá)52.1%，病死率居女性生殖道惡性腫瘤的首位。臨床上卵巢癌復(fù)發(fā)后鉑類耐藥患者采用脂質(zhì)體阿霉素、吉西他濱、拓?fù)涮婵档葐嗡幓?，鉑類敏感患者則選用鉑+紫杉醇等藥物聯(lián)合化療，盡量延長(zhǎng)無(wú)鉑治療期，繼而再采用含鉑化療方案[3]，但患者總生存期仍無(wú)顯著變化，未取得有效的臨床療效。奧拉帕利（Olaparib）是一種聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑，可阻斷DNA 堿基切除修復(fù)，并在同源重組修復(fù)缺陷的腫瘤中產(chǎn)生阻斷效應(yīng)，目前在乳腺治療中已獲認(rèn)可[4]，2014 年分別被歐洲和美國(guó)用于化療后BRCA 突變鉑類敏感和晚期復(fù)發(fā)的卵巢癌的治療[5，6]。2018 年，我國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局也已批準(zhǔn)奧拉帕利片劑在國(guó)內(nèi)上市，并用于鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。本研究選取2018 年10 月1 日～2019 年12 月31 日我院收治的44 例含鉑二線化療失敗的卵巢癌患者臨床資料，探討卵巢癌二線化療失敗后應(yīng)用奧拉帕利靶向治療的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年10 月1 日～2019 年12月31 日北京燕化醫(yī)院收治的含鉑二線化療間隔6個(gè)月以上進(jìn)展的卵巢癌患者44 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組22 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)確診為卵巢癌，臨床分期明確；②預(yù)期生存時(shí)間＞3 個(gè)月，PS 評(píng)分0～2 分，血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖未見(jiàn)明顯異常；③經(jīng)二線治療失敗后影像學(xué)或CA125 顯示疾病進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肺肝腎功能不全者；②精神障礙者；③依從性較差者。兩組年齡、病理類型、臨床分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較[n（%）]

1.2 方法 對(duì)照組予4 周期化療，方案根據(jù)前期治療選擇紫杉醇（辰欣藥業(yè)股份公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20 057404；135～175 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20 183044；260 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）、依托泊苷（江蘇恒瑞醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H3 205583；80 mg/m2，d1～d3，Ⅳ，q3w）、多柔比星脂質(zhì)體（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20 113320；30 mg/m2，d1，Ⅳ，q4w）±鉑類[順鉑（齊魯制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20 023461；75 mg/m2，d1，Ⅳ，q3w）；卡鉑（齊魯制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20 020180；AUC=5，d1，Ⅳ，q3w）]，每2、4 周期評(píng)估療效。觀察組予奧拉帕利（德國(guó)Abbvie Deutschland GmbH&Co.KG，批準(zhǔn)文號(hào)H20180049）300 mg/次，2 次/d，口服，若出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)，將奧拉帕利從300 mg/次，2 次/d 減到150 mg/次，2 次/d，3 個(gè)月后復(fù)查。治療后觀察組每周查血常規(guī)1 次、每2 周查肝腎功能1 次；對(duì)照組每周查血常規(guī)2 次、肝腎功能1 次直至化療后第14 天。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、治療前后CA125水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[7]，將療效分為完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)到部分緩解或有增加但未達(dá)進(jìn)展；進(jìn)展：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 CA125 水平 使用邁瑞試劑盒配套試劑檢測(cè)，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)患者CA125 水平，正常范圍為0～35 U/ml。

1.3.3 不良反應(yīng) 以美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0（NCI-CTC3.0）分級(jí)0～Ⅳ度進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括骨髓抑制（白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）和神經(jīng)毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組糖類抗原CA125 比較 治療前，兩組CA125比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后CA125 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后CA125 比較（，U/ml）

表3 兩組治療前后CA125 比較（，U/ml）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較兩組骨髓抑制、乏力、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

NCCN 指南推薦以鉑為基礎(chǔ)的化療方案作為卵巢癌初次化療的首選方案[8]，治療模式常常是術(shù)后化療，停藥復(fù)查，復(fù)發(fā)后再治療，更短間期再次復(fù)發(fā)，再次治療，直至生命終結(jié)，治療過(guò)程中鉑類藥物成為多次備選藥，但其容易導(dǎo)致耐藥后疾病進(jìn)展，也會(huì)出現(xiàn)患者無(wú)法耐受鉑類蓄積，進(jìn)而出現(xiàn)骨髓抑制、消化道反應(yīng)、腎功損害等毒副反應(yīng)而終止治療。而PARP抑制劑有望打破卵巢癌近20 年內(nèi)5 年總生存期無(wú)顯著改善的局面，即在一線或復(fù)發(fā)治療緩解后或者二線化療再進(jìn)展后加PARP 抑制劑維持治療，以推遲疾病復(fù)發(fā)和緩解疾病進(jìn)展時(shí)間，進(jìn)而延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者的生存時(shí)間[9，10]。

人體內(nèi)DNA 損傷有兩種主要修復(fù)過(guò)程，一種是PARP 參與的DNA 單鏈斷裂后的損傷修復(fù)，另一種是BRCA1/2 參與的同源重組修復(fù)，其中一種是修復(fù)障礙，而另一種是可代償。若兩者同時(shí)障礙，則可能促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，這即是PARP 抑制劑的作用機(jī)理-合成致死效應(yīng)[11，12]。研究表明[13，14]，鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者應(yīng)用奧拉帕利維持治療可長(zhǎng)期臨床獲益。奧拉帕利通過(guò)作用于基因組不穩(wěn)定和突變的腫瘤，使得腫瘤細(xì)胞選擇性凋亡，同時(shí)能增強(qiáng)免疫治療前的突變負(fù)荷[15]。卵巢癌的復(fù)發(fā)臨床上可表現(xiàn)為CA125升高、體檢發(fā)現(xiàn)腫塊、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊、出現(xiàn)胸腔或腹腔積液、出現(xiàn)不明原因的腸梗阻等癥狀，其中CA125 是最為常用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，尤其是漿液性卵巢癌的首選腫瘤標(biāo)志物。CA125 的陽(yáng)性率與腫瘤分期、組織學(xué)類型有關(guān)，晚期、漿液性癌患者的陽(yáng)性率約84.10%、92.40%，在絕經(jīng)后人群CA125 診斷卵巢癌的敏感度和特異度可達(dá)90.7%、89.8%[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為54.55%，高于對(duì)照組的22.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后CA125 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與奧拉帕利的靶向抑制和捕獲DNA損傷修復(fù)酶PARP，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡相關(guān)。此外，本研究中兩組骨髓抑制、乏力、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組周圍神經(jīng)病變發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），雖然兩組骨髓抑制、乏力、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，但觀察組總體數(shù)據(jù)低于對(duì)照組，且周圍神經(jīng)病變不良反應(yīng)發(fā)生率更低，與Pujade-Lauraine E 等[17]研究結(jié)果類似，其研究中1～2 級(jí)不良事件發(fā)生率為62%，≥3 級(jí)不良反應(yīng)事件為36%，再次提示奧拉帕利靶向治療的患者耐受較好，不良反應(yīng)較少。

綜上所述，針對(duì)卵巢癌含鉑二線化療復(fù)發(fā)的患者，奧拉帕利相比常規(guī)化療在近期療效及安全性方面均有優(yōu)勢(shì)，可降低患者CA125 水平及不良反應(yīng)發(fā)生幾率，對(duì)控制卵巢癌的進(jìn)展具有良好效果。