維持性腹膜透析患者甲狀旁腺激素水平的影響因素及其對骨代謝的作用

鄧雯懿，徐國玉，劉國輝

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 湛江 524023；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東 東莞 523808）

隨著慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者腎功能的衰退，甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的清除能力降低，PTH 過量蓄積于人體內(nèi)則具有毒性作用，其發(fā)生機制與低鈣高磷的代謝失調(diào)、甲狀旁腺細胞異常增生、活性維生素D 及其受體水平減少、鈣敏感受體表達下調(diào)、血清骨硬化蛋白、Klotho 蛋白減少等引起PTH 調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)[1]。礦物質(zhì)與骨異常（chronic kidney disease-minerals and bone disorder，CKD-MBD）是終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）患者的重要并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致骨折風(fēng)險性增加。目前國內(nèi)以CKD-MBD 非疾病性相關(guān)因素為研究靶點的以血液透析（hemodialysis，HD）患者為主，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者高PTH 的影響因素及其對骨代謝的研究較少?，F(xiàn)針對PD 患者，分析導(dǎo)致PTH 水平異常的危險因素，觀察其對骨代謝的影響，為臨床治療提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月1 日～5 月31 日東莞市人民醫(yī)院腎內(nèi)科腹膜透析中心進行規(guī)律透析治療及隨診的PD 患者167 例作為研究對象。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合CKD 尿毒癥期的診斷標準并確診為CKD 尿毒癥期，行腹膜透析治療且透析治療時間≥3 個月；②年齡≥18 周歲；③精神無異常，能配合完成各項臨床指標檢測。排除標準：①患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進或功能減退者；②接受過甲狀旁腺全切或次全切除術(shù)者；③既往有惡性腫瘤史或目前正在接受化療、放療者；④全身多器官功能衰竭者；⑤近期發(fā)生過重大感染、創(chuàng)傷、出血者。

1.3 方法 收集患者一般資料，包括患者性別、透析齡、原發(fā)病、PTH、轉(zhuǎn)氨酶、電解質(zhì)[鉀離子（K+）、鈉離子（Na+）]、血紅蛋白（HGB）、血脂系列[總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、脂蛋白α、同型半胱氨酸（Hcy）]、二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）、骨代謝指標檢測[堿性磷酸酶（ALP）、血鈣（Ca）、血磷（P）]、腎功能檢測[血清尿素（UREA）、血肌酐（SCr）、胱抑素C（CysC）]及甲狀旁腺激素（PTH）。KDOQI 指南建議CKD5 期接受維持性血液透析患者PTH 水平維持在150～300 pg/ml，據(jù)此將患者分為PTH 正常組（≤300 pg/ml）及PTH升高組（＞300 pg/ml）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。正態(tài)分布計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以[M（Q25，Q75）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；相關(guān)性采用Spearman 分析法，多因素分析采用Logistisc 回歸分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及腎功能比較 167 例PD 患者中PTH 正常67 例，PTH 升高100 例。兩組性別、年齡、原發(fā)疾病、HGB、Alb、血脂系列（TC、TG、HDL、LDL、脂蛋白α、Hcy）、電解質(zhì)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組透析齡、淋巴細胞百分率、CO2CP、轉(zhuǎn)氨酶、ALP、PTH、SCr、UREA、CysC 水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料及腎功能比較[，M（Q25，Q75）]

表1 兩組一般資料及腎功能比較[，M（Q25，Q75）]

表1（續(xù)）

2.2 影響PTH 水平升高的相關(guān)性分析 Spearman 相關(guān)性分析顯示，PTH 水平與透析齡、UREA、SCr、CO2CP、CysC、淋巴細胞百分率、ALT、尿酸均有相關(guān)性（P＜0.05），見表2。

表2 影響PTH 水平升高的相關(guān)性分析

2.3 影響PTH 水平升高的多因素分析 Logistic 回歸分析顯示，透析齡、CO2CP、ALT、尿酸是PTH 水平升高的影響因素，見表3。

表3 影響PTH 水平升高的多因素分析

2.4 兩組骨代謝指標比較 PTH 升高組磷和堿性磷酸酶高于PTH 正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組鈣水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組骨代謝指標比較（）

表4 兩組骨代謝指標比較（）

3 討論

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是CKD 患者最常見及最嚴重的并發(fā)癥之一，其主要生理變化是甲狀旁腺增生、PTH 過度合成，主要臨床表現(xiàn)為鈣磷代謝失調(diào)、骨代謝紊亂及血管異位鈣化，可導(dǎo)致骨痛、纖維性骨病等骨損害，病理性骨折的風(fēng)險也會隨之升高，同時可引起血管及其他軟組織異位鈣化，如心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)方面疾病[2]。有研究表明[3]，HD 患者存在不同程度的PTH 水平升高,其與患者心功能、生活品質(zhì)、遠期預(yù)后存在明顯相關(guān)，早期檢測有助于評估患者病情,從而指導(dǎo)臨床采用更具目的性的舉措，改善預(yù)后同時使患者生存質(zhì)量得到有效提高。

本研究結(jié)果顯示，PTH 正常組與PTH 升高組性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與Castellano E 等[4]研究報道相似，該研究表明在女性絕經(jīng)期前，男女性別與PTH 水平無明顯相關(guān)，但在絕經(jīng)后，女性PTH 水平較絕經(jīng)前及男性明顯升高，且更易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，男性及絕經(jīng)前女性骨質(zhì)疏松患病率分別為35.5%及18.5%，而絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患病率驟升為58.9%。但也有與之相反的研究結(jié)果，Vanderschueren D 等[5]研究表明，絕經(jīng)后女性患者SHPT 的發(fā)病率高于男性，考慮為絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低，PTH 不能被有效抑制。關(guān)于性別與PTH 水平是否相關(guān)尚無統(tǒng)一定論，這些差異仍需更多前瞻性、多中心、多族群的研究。此外，本研究中PTH升高組UREA、SCr、CysC 水 平 高 于PTH 正常組（P＜0.05）。腎功能的下降程度與UREA、SCr 等水平有直接關(guān)系[6]，而腎臟作為清除CysC的唯一臟器，腎小球濾過率決定了CysC 的濃度，且多項研究表明[7，8]，相較于UREA、SCr，CysC 水平高低更接近腎小球濾過率水平。UREA、SCr、CysC 水平越高，體現(xiàn)患者腎臟毒素清除能力下降程度越嚴重，對PTH 和血磷的清除能力越差，從而進一步加劇SHPT。

本研究中以慢性腎小球腎炎為原發(fā)病的患者比例最高，提示慢性腎小球腎炎為ESRD 患者最常見的原發(fā)病，PTH 正常組與PTH 升高組原發(fā)病比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這與邵旭霞等[9]研究結(jié)果相符。而原發(fā)病對ESRD 患者PTH 水平是否有影響，目前有關(guān)此方面的研究并不詳盡。有研究發(fā)現(xiàn)[10]，代謝性酸中毒（metabolic acidosis，MA）也是引起ESRD 患者預(yù)后不良和死亡的重要原因。本研究結(jié)果顯示，PTH 升高組CO2CP 水平低于PTH正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。ESRD 患者H+分泌及腎小管對HCO3-的重吸收的能力受損、酸性代謝產(chǎn)物滯留在體內(nèi)及胃腸功能障礙而流失堿性腸液，均可引致代謝性酸中毒；此外，H＋與HCO3-在機體處于代謝性酸中毒時更易結(jié)合成H2CO3，且H2CO3極不穩(wěn)定，分解成CO2和H2O 后，CO2通過呼吸排出體外，而HCO3-和二氧化碳分壓均有一定程度的降低，體現(xiàn)在CO2CP 的下降，這與本研究結(jié)果相一致。Kraut JA 等[11]研究報道，MA 可進一步減少1,25-二羥維生素D3合成，通過抑制1α 羥化酶破壞細胞對PTH 的反應(yīng)，導(dǎo)致維生素D 轉(zhuǎn)化失衡，還可以通過促進破骨細胞骨吸收、抑制鈣磷腸道吸收等途徑來加重患者的骨病和礦物質(zhì)代謝失調(diào)。

本研究結(jié)果顯示，PTH 升高組磷和堿性磷酸酶高于PTH 正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。有研究認為[12，13]，在CKD-MBD 中堿性磷酸酶與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腎性骨病的患者普遍存在高磷血癥、低鈣血癥，血清中高磷可促進PTH 過度分泌，而骨祖細胞或未成熟骨細胞會隨著PTH 分泌增加而增生分化為成熟骨細胞，PTH 的增加可促進骨中鈣離子進入血液，使骨組織在鈣缺乏時不能得到有效鈣化，即所謂的“破骨”作用，這一過程體內(nèi)降鈣素反饋性升高，促進“骨形成”，機體通過上述機制調(diào)節(jié)機體維持骨鈣含量，但降鈣素的升高促進血鈣濃度降低，加重患者的低鈣血癥[14]。本研究中PTH升高組血鈣水平低于PTH 正常組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究樣本量較小或未完全排除藥物作用相關(guān)，有待進一步擴大樣本量及完善試驗。而血清中血磷升高、PTH 的蓄積以及鈣磷乘積的升高，均可進一步加重機體軟組織及血管鈣化，增加不良心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險[15]，對ESRD患者的預(yù)后及生存質(zhì)量具有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)[16]，血清尿酸可誘導(dǎo)血管平滑肌細胞（VSMC）增殖。另有研究證實[17]，可溶性尿酸通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)血管平滑肌細胞增殖。本研究中PTH 升高組血尿酸高于PTH 正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Spearman 相關(guān)性分析顯示，PTH 水平與尿酸呈正相關(guān)（P＜0.05）。多因素Logistic 回歸分析顯示尿酸是PTH 水平升高的影響因素，考慮原因為尿酸在血管平滑肌細胞中通過激活轉(zhuǎn)錄因子核因子κB（NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶MAPKs 和環(huán)氧合酶-2（COX-2）誘導(dǎo)趨化因子單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的產(chǎn)生，加劇尿酸對血管平滑肌細胞的促炎作用，表現(xiàn)為C 反應(yīng)蛋白在血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中的表達增加，進一步增加可溶性尿酸的動脈粥樣硬化特性。由此可見，血清尿酸、PTH 在血管鈣化的發(fā)生中同樣扮演著重要的角色。

此外，本研究中PTH 升高組淋巴細胞百分率低于PTH 正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且淋巴細胞百分率是PTH 水平的獨立影響因素。研究表明[18,19]，亞群淋巴計數(shù)（尤其是CD19 細胞計數(shù)）可能是PD 患者有效的營養(yǎng)標志物，考慮是因為營養(yǎng)不良會影響免疫系統(tǒng)，表現(xiàn)為淋巴細胞計數(shù)的減少。吳國良[20]研究也發(fā)現(xiàn)，通過藥物及飲食干預(yù)可以有效糾正ESRD 患者SHPT 及改善營養(yǎng)狀況。結(jié)合本研究及既往研究結(jié)果，ESRD 患者淋巴細胞百分率與PTH 水平可能存在一定相關(guān)性，臨床工作中或可通過適當加用免疫調(diào)節(jié)藥物進而改善患者營養(yǎng)狀況及緩解SHPT，但這仍需進一步研究探索。本研究也存在局限性，首先，本研究為單中心小樣本研究，并未完全排除藥物影響；其次，本研究為橫斷面研究，探討PD 患者血清甲狀旁腺激素的相關(guān)影響因素，但并未進行前瞻性隨訪研究。

綜上所述，維持性腹膜透析患者PTH 過高與透析齡、CO2CP、ALT、尿酸因素有關(guān)，對其進行分析研究并進行針對性治療對改善患者預(yù)后及延長存活期具有重要意義。