當(dāng)歸拈痛湯加減治療濕熱阻絡(luò)型痛風(fēng)性腎病的Meta 分析

周熙謀，顧 霜，何偉明

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 南京 210029）

痛風(fēng)性腎病（gouty nephropathy）也稱尿酸性腎病，是由于尿酸生成過多和（或）排泄減少，尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎組織導(dǎo)致的一種腎損害疾病。隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，高尿酸血癥成為了糖尿病之后第二大代謝性疾病[1]，是心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病等多種疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。痛風(fēng)性腎病作為高尿酸血癥導(dǎo)致的腎臟損傷，其發(fā)病人數(shù)也在不斷上升[3]。疾病初期常表現(xiàn)為血尿酸升高、夜尿多、蛋白尿、水腫、肌酐正?；蜉p度升高等，如果病情控制不佳，則可進(jìn)展為終末期腎臟病。西醫(yī)通過降尿酸以減輕腎臟損傷，主要包括促尿酸排泄、抑制尿酸生成，但目前國內(nèi)指南推薦的三種一線降尿酸藥物均有其局限性，對(duì)于合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心腦血管疾病的患者尤為慎重[4]，且停藥后癥狀易反復(fù)。濕熱阻絡(luò)型痛風(fēng)性腎病是臨床最為多見的一種中醫(yī)分型，多見于肥胖、嗜食辛辣炙煿、情志不暢或久感寒濕之人。近年來有研究表明[5，6]，當(dāng)歸拈痛湯治療濕熱阻絡(luò)型痛風(fēng)性腎病療效確切，在降尿酸的同時(shí)能夠有效改善腎功能，但當(dāng)前研究多為單中心、小樣本研究，研究設(shè)計(jì)存在差異，故本研究通過循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)當(dāng)歸拈痛湯治療濕熱阻絡(luò)型痛風(fēng)性腎病的有效性和安全性行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否實(shí)施盲法；②研究對(duì)象：臨床診斷為濕熱阻絡(luò)型痛風(fēng)性腎病患者；③干預(yù)措施：對(duì)照組常規(guī)降尿酸治療，或聯(lián)用消炎鎮(zhèn)痛藥；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸拈痛湯；④結(jié)局指標(biāo)：有效率、尿酸水平、肌酐水平、24 h 尿蛋白定量、血尿素氮、血β2-MG、不良事件發(fā)生情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③原始研究數(shù)據(jù)不完整，并且聯(lián)系作者后仍無法獲??；④試驗(yàn)組除了藥物干預(yù)以外的措施（灌腸、針灸、康復(fù)、護(hù)理等）；⑤研究中使用其他中藥自擬方、或中藥制劑。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Embase、Cochrane library、CNKI、SinoMed、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年7 月10 日，檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括痛風(fēng)性腎病、痛風(fēng)腎、尿酸性腎病、濕熱阻絡(luò)、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、當(dāng)歸拈痛湯等；英文檢索詞包 括：Uric acid nephropathy、gouty nephropathy、damp-heat obstruction、Danggui niantong Decoction、Danggui niantong tang 等。

1.3 文獻(xiàn)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 位研究員根據(jù)預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀標(biāo)題和摘要初篩文獻(xiàn)，必要時(shí)閱讀全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，有分歧時(shí)請(qǐng)第3 位研究員最終裁決。提取數(shù)據(jù)主要包括：作者、發(fā)表時(shí)間、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)等。對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[6]要求完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用RR為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.1 或I2＜50%時(shí)表示各研究間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1 或I2＞50%時(shí)，提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)于存在明顯異質(zhì)性的研究性亞組分析。對(duì)潛在的發(fā)表采用偏倚行漏斗圖、Egger’s 檢驗(yàn)、begg’s 檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。I2＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 初檢共檢索到文獻(xiàn)18 篇，去重后剩余7 篇，閱讀標(biāo)題、摘要、全文后，最終納入6 篇[5-10]，全部為中文文獻(xiàn)。檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入6 項(xiàng)研究，479 例患者，其中試驗(yàn)組243 例，對(duì)照組236例。納入的6 項(xiàng)研究[5-10]均報(bào)道了有效性、治療前后UA 水平、肌酐水平、24h 尿蛋白定量；4 項(xiàng)研究[6，8-10]報(bào)道了血β2-MG、BUN 變化情況；3 項(xiàng)研究[6，8，10]提及不良事件的發(fā)生。納入研究基本特征見表1。根據(jù)Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，6 項(xiàng)研究[5-10]提到隨機(jī)方法；1 項(xiàng)研究[7]提及采取了單盲法；納入研究均無病例退出、脫落，數(shù)據(jù)較為完整；所有研究均未提及分配隱藏、選擇性報(bào)告和其他偏倚情況。整體研究質(zhì)量不高。風(fēng)險(xiǎn)偏倚情況見圖2。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚情況

表1 納入研究基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 有效率 6 項(xiàng)研究[5-10]均報(bào)告了有效率，共涉及479 例患者。各研究間異質(zhì)性低（P=0.82，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組治療濕熱阻絡(luò)型痛風(fēng)性腎病的有效率高于對(duì)照組[RR=1.24，95%CI（1.14，1.34），P＜0.00001]，見圖3。

圖3 兩組治療有效率Meta 分析

2.3.2 治療后尿酸水平 共6 項(xiàng)研究，479 例患者[5-10]。異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組尿酸水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-49.75，95%CI（-59.63，-39.88），P＜0.0001]，見圖4。

圖4 兩組治療后尿酸水平Meta 分析

2.3.3 治療后肌酐水平 共6 項(xiàng)研究，479 例患者[5-10]。因研究間單位不一致，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組肌酐水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.73，95%CI（-2.36，-1.10），P＜0.00001]，見圖5。

圖5 兩組治療后肌酐水平Meta 分析

2.3.4 治療后24h 尿蛋白水平 共納入6 項(xiàng)研究，479例患者[5-10]。異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組24h 尿蛋白水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.52，95%CI（-0.70，-0.35），P＜0.00001]，見圖6。

圖6 兩組治療后24 h 尿蛋白水平Meta 分析

2.3.5 治療后血BUN 水平 納入4 項(xiàng)研究，339 例患者[6，8-10]。因研究間單位不一致，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=91%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組血BUN 低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.21，95%CI（-2.00，-0.42），P=0.003]，見圖7。

圖7 兩組治療后血BUN 水平Meta 分析

2.3.6 治療后血β2-MG 水平 納入4 項(xiàng)研究，339 例患者[6，8-10]。因研究間單位不一致，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性較大（P=0.0009，I2=82%），隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組血BUN 低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.64，95%CI（-2.24，-1.04），P＜0.00001]，見圖8。

圖8 兩組治療后血β2-MG 水平Meta 分析

2.3.7 不良事件 共有3 項(xiàng)研究[6，8，10]報(bào)道了不良事件的發(fā)生，其中試驗(yàn)組中3 例患者發(fā)生了不良事件（2例嘔吐，1 例皮疹），在對(duì)照組中為9 例（4 例嘔吐，5例皮疹）。（P=0.17，I2=44%）固定效應(yīng)模型結(jié)果表明，兩組間不良事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.39，95%CI（0.12，1.20），P=0.10]，見圖9。

圖9 兩組不良事件發(fā)生情況Meta 分析

2.4 敏感性分析 對(duì)兩組有效率作敏感性分析，無論是將納入研究逐個(gè)剔除后，與未剔除前的結(jié)果進(jìn)行比較，或是更改效應(yīng)模型，結(jié)果均與原結(jié)論無明顯差異，提示本研究具有良好的穩(wěn)定性。

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入研究的有效率行漏斗圖分析，漏斗圖表明可能存在潛在的發(fā)表偏倚。Begg’s 檢驗(yàn)Pr＞|z|為0.133，Egger’s 檢驗(yàn)P=0.013，提示存在一定的發(fā)表偏倚，但也可能與納入的多為低質(zhì)量小樣本研究相關(guān)，見圖10。

圖10 有效率漏斗圖

3 討論

血尿酸升高是導(dǎo)致多種腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明[11]，血尿酸在7.0～8.9 mg/dl 范圍內(nèi)可使發(fā)生CKD 的風(fēng)險(xiǎn)增加1 倍，血尿酸≥9.0 mg/dl時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加了3 倍，而在高血壓患者中血尿酸≥7.5 mg/dl 時(shí)CKD 患病風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的7.11 倍[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸與腎臟替代治療事件和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)[13]。

痛風(fēng)性腎病中醫(yī)并無相應(yīng)病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸為“痹證”“白虎歷節(jié)”“腰痛”“尿濁”等范疇[14]。病機(jī)多為先天稟賦不足，后天嗜食辛辣炙煿、肥甘厚膩之品，或情志不暢，或外感寒濕，日久郁而化熱，阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致腎失封藏、脾失健運(yùn)，濕熱下注，而至本病。?？煞譃闈駸嶙杞j(luò)型、痰濁內(nèi)阻型、瘀血阻滯型、脾腎氣虛型、氣陰兩虛型、脾腎氣虛型等。其中濕熱阻絡(luò)型是臨床最常見的類型，治宜清熱祛濕，通絡(luò)止痛，代表方為當(dāng)歸拈痛湯。當(dāng)歸拈痛湯出自《醫(yī)學(xué)啟源》：“治濕熱為病，肢節(jié)煩痛，肩背沉重，胸膈不利，遍身酸疼，下注于脛，腫痛不可忍”。方中羌活祛風(fēng)濕，止痹痛；茵陳清熱濕，利關(guān)節(jié)；豬苓、澤瀉利水滲濕；黃芩、苦參清熱燥濕；防風(fēng)、升麻、葛根解表疏風(fēng)；白術(shù)、蒼術(shù)健脾燥濕，助運(yùn)化；人參、當(dāng)歸益氣養(yǎng)血，扶正祛邪；知母清熱潤(rùn)燥，辛散不傷陰；甘草調(diào)和藥性，而益脾胃。臨床上廣泛用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、過敏性紫癜性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痤瘡、帶狀皰疹等病見濕熱內(nèi)蘊(yùn)證均可用之[15]，被譽(yù)為濕熱腫痛之圣方。

尿酸通過激活RAAS 系統(tǒng)，腎小球旁結(jié)構(gòu)環(huán)氧合酶-2/腎素表達(dá)增加和致密黃斑一氧化氮合酶降低，使腎血管收縮，腎小球?yàn)V過率降低，導(dǎo)致腎功能的減退[16]。β2-MG 是一種小分子量單鏈多肽低分子蛋白質(zhì)，能夠自由通過腎小球，大部分在腎小管近端重吸收，若血β2-MG 升高，表明腎小球?yàn)V過功能下降，是腎臟損傷的敏感指標(biāo)[17]。持續(xù)增多的蛋白尿也是腎臟損傷的標(biāo)志，蛋白尿會(huì)導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，加重腎臟疾病的進(jìn)展[18]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，對(duì)于濕熱阻絡(luò)型痛風(fēng)性腎病患者，當(dāng)歸拈痛湯聯(lián)合降尿酸治療，總有效率高于單純降尿酸治療。此外，還能夠降低血BUN、肌酐、24h 尿蛋白、血β2-MG 等腎臟損傷指標(biāo)，表明其能有效改善腎臟濾過功能，延緩腎功能進(jìn)展。

本研究存在的局限性：①納入研究數(shù)量少，均為單中心、小樣本量的研究，未來還需要更多大型大樣本臨床研究進(jìn)行證實(shí)；②各研究干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間不完全相同，會(huì)影響結(jié)果的可比性；③5 項(xiàng)研究提到采用隨機(jī)數(shù)字表法，只有1 項(xiàng)研究提及盲法，所有研究均未提及分配隱藏、選擇性報(bào)告和其他偏倚情況，文獻(xiàn)整體質(zhì)量低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)高；④有效率的發(fā)表偏倚結(jié)果表明存在一定的偏倚，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待研究結(jié)果；⑤研究療程長(zhǎng)短不一，隨訪時(shí)間短，對(duì)于患者長(zhǎng)期影響還不得而知。

綜上所述，在單純降尿酸治療并不能改善痛風(fēng)性腎病患者腎功能的背景下，加入當(dāng)歸拈痛湯的參與有效率優(yōu)于單純降尿酸治療，并且能夠有效降低血BUN、肌酐、24h 尿蛋白、血β2-MG 等腎功能指標(biāo)，不良事件發(fā)生率未見明顯差異。但是由于納入研究質(zhì)量低、數(shù)量少以及上述提到的局限性，結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待，未來還需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本量RCT 研究進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)也需要更深入基礎(chǔ)研究對(duì)其可能存在的機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步闡明。