TEG與Anti-Xa聯(lián)合監(jiān)測(cè)在孕婦妊娠期抗凝治療中的應(yīng)用

朱 虹,余喜然,李小霞,鄭水娥

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建 三明 365000)

妊娠期女性相比非妊娠期女性的體內(nèi)纖溶、抗凝及凝血等功能會(huì)發(fā)生明顯改變，妊娠期婦女血漿中纖維蛋白原水平會(huì)明顯增加，而對(duì)應(yīng)的纖溶活性和抗凝作用會(huì)明顯減弱。孕婦體內(nèi)發(fā)生凝血功能的改變是一種機(jī)體的自我保護(hù)性改變，發(fā)生這種改變的主要原因是預(yù)防產(chǎn)后出血。孕婦體內(nèi)的抗凝和凝血系統(tǒng)是由許多復(fù)雜的部分組成的，如母體循環(huán)、羊水、胎盤(pán)和胎膜等，現(xiàn)代病理學(xué)研究顯示，妊娠期凝血狀態(tài)改變具體從三方面產(chǎn)生預(yù)防產(chǎn)后出血的功效、高凝狀態(tài)能防止羊水外漏，增加絨毛間隙的層流，同時(shí)具有滋養(yǎng)著床細(xì)胞的作用，上述作用都有利于防止產(chǎn)后出血，因此臨床上將孕婦的這種高凝狀態(tài)稱為生理性血栓前狀態(tài)[1]。但是這種血栓前狀態(tài)也會(huì)給產(chǎn)婦帶來(lái)一定風(fēng)險(xiǎn)，尤其是存在潛在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，妊娠期由此發(fā)生血管損傷、子癇前期及流產(chǎn)的并發(fā)癥會(huì)極大增加。健康孕婦的凝血功能會(huì)增高，而妊娠期高血壓疾病孕婦的凝血功能則會(huì)呈現(xiàn)持續(xù)性加重，這種持續(xù)性高凝狀態(tài)已經(jīng)超出了生理性血栓前狀態(tài)的水平，臨床控制不好會(huì)出現(xiàn)病理性高凝狀態(tài)，從而給母嬰健康帶來(lái)非常嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，妊娠期高血壓疾病孕婦多需給予相應(yīng)的抗凝藥物治療，目的是為了降低孕婦的高凝狀態(tài)。但孕婦的抗凝和凝血系統(tǒng)的組成部分較為復(fù)雜，這些組成部分的細(xì)微改變及個(gè)體化差異，導(dǎo)致妊娠期孕婦接受抗凝治療的個(gè)體化差異較大。抗凝治療不足無(wú)法緩解持續(xù)的高凝狀態(tài)，抗凝治療過(guò)度又會(huì)增加產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，這也是臨床針對(duì)妊娠期高血壓疾病抗凝治療患者進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)的原因。孕婦凝血狀態(tài)的檢測(cè)和評(píng)估手段很多，臨床應(yīng)用較為廣泛的主要是凝血四項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)，這種傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)方法具有床旁檢測(cè)、耗時(shí)短、操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低等眾多優(yōu)點(diǎn)，但檢測(cè)結(jié)果僅能反映凝血過(guò)程的某一環(huán)節(jié)或某一階段，無(wú)法整體評(píng)估凝血功能的全過(guò)程，而且傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)的準(zhǔn)確性影響因素較多，如常見(jiàn)的血小板減少癥、血液稀釋或是肝功能異常等，均會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果[3]。為此，本文將血栓彈力圖(TEG)聯(lián)合Anti-Xa監(jiān)測(cè)應(yīng)用于妊娠期高血壓疾病抗凝治療患者中，通過(guò)觀察聯(lián)合監(jiān)測(cè)的應(yīng)用效果，評(píng)價(jià)兩種監(jiān)測(cè)方法聯(lián)用在指導(dǎo)抗凝藥物使用中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象：選擇2018年2月～2019年10月53例妊娠期高血壓疾病抗凝治療患者和30例健康孕婦作為本文研究對(duì)象，53例妊娠期高血壓疾病抗凝治療患者為研究組，30例健康孕婦為對(duì)照組。研究對(duì)象年齡>18周歲，孕周16～35周，研究組符合妊娠期高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均被確診為妊娠期高血壓疾病。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有對(duì)象未見(jiàn)重要臟器功能不全，或重度感染、凝血功能紊亂及血流動(dòng)學(xué)不穩(wěn)定等疾病；②所有對(duì)象此前兩周內(nèi)未見(jiàn)服用影響凝血功能的藥物，6個(gè)月內(nèi)未服用避孕藥；③所有對(duì)象未見(jiàn)血栓性或出血性疾病。本次試驗(yàn)經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，兩組對(duì)象均為自愿參加，簽署知情同意書(shū)。研究組53例，平均年齡(23.7±2.1)歲，初產(chǎn)婦32例，經(jīng)產(chǎn)婦21例，孕周18～33周，平均(25.1±1.4)周，孕婦體重52～61 kg，平均(57.5±1.9)kg；對(duì)照組30例，平均年齡(22.9±2.7)歲，初產(chǎn)婦21例，經(jīng)產(chǎn)婦9例，孕周16～35周，平均(24.8±1.7)周，孕婦體重50～65 kg，平均(58.2±2.1)kg。兩組對(duì)象基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法：采集兩組對(duì)象的清晨空腹靜脈血，對(duì)照組于入院時(shí)采集血液樣本，研究組于入院和治療7 d采集血液樣本，每次樣本采集均為三份，單份樣本采集量3 ml，采集樣本置于1∶9枸櫞酸鈉抗凝真空采集管中，一份樣本進(jìn)行傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)，一份樣本進(jìn)行TEG指標(biāo)檢測(cè)，另一份樣本進(jìn)行Anti-Xa因子水平檢測(cè)。傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)使用SYSMEX CS5100分析儀，各項(xiàng)檢測(cè)方法和要求嚴(yán)格按照儀器說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行，TEG指標(biāo)檢測(cè)使用重慶鼎潤(rùn)DRNX-3血栓彈力圖儀，樣品杯、活化凝血檢測(cè)試劑及分析軟件都配套提供，具體操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行，采用發(fā)色底物法測(cè)定Anti-Xa因子水平[4]。

1.3觀察指標(biāo)：比較兩組傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)、TEG指標(biāo)及Anti-Xa因子水平，比較研究組患者抗凝治療前后上述觀測(cè)指標(biāo)變化。傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)包括部分活化凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)及凝血酶時(shí)間(TT)；TEG檢測(cè)指標(biāo)包括初始凝血反應(yīng)時(shí)間(R)、血凝塊強(qiáng)度(MA)、穩(wěn)定血凝塊形成時(shí)間(K)、血凝塊形成動(dòng)力(Angle角)及綜合凝血指數(shù)(CI)[5]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：本研究所得數(shù)據(jù)使用SPSS16.0分析，所得數(shù)據(jù)檢驗(yàn)方法分別為χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)水平比較：研究組傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)中APTT、PT和TT均低于對(duì)照組，而FIB則高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)水平比較

2.2兩組TEG指標(biāo)和Anti-Xa因子水平比較：兩組TEG指標(biāo)中Angle角、CI值及Anti-Xa因子水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組TEG指標(biāo)中R時(shí)間、MA值和K時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組TEG指標(biāo)和Anti-Xa因子水平比較

2.3研究組治療前后TEG和Anti-Xa水平比較：研究組抗凝治療7 d后TEG檢查指標(biāo)和Anti-Xa因子水平均高于治療前，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 研究組治療前后TEG和Anti-Xa水平比較

3 討論

妊娠期形成的生理性血栓前狀態(tài)，即臨床學(xué)者廣泛認(rèn)知的高凝狀態(tài)，是人體的一種自我保護(hù)性改變。妊娠期孕婦體內(nèi)抗凝和凝血保持合理平衡狀態(tài)，不但有利于預(yù)防產(chǎn)后出血和產(chǎn)后子宮內(nèi)膜修復(fù)，促進(jìn)產(chǎn)婦分娩后早期恢復(fù)，而且能預(yù)防子癇前期、血栓及血管內(nèi)皮損傷等一系列并發(fā)癥，因此定期檢測(cè)妊娠期血凝狀態(tài)，確保孕期抗凝和凝血功能保持一個(gè)合理的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)于保證孕婦安全有積極意義。妊娠期高血壓疾病是指妊娠期間出現(xiàn)的血壓升高，此類患者會(huì)出現(xiàn)全身小動(dòng)脈血管痙攣，從而導(dǎo)致廣泛性的血管內(nèi)皮損傷，這些損傷又會(huì)反過(guò)來(lái)增強(qiáng)凝血因子活性及血小板活性，妊娠期高血壓疾病患者會(huì)出現(xiàn)持續(xù)加重型高凝狀態(tài)，而此前的抗凝和凝血功能動(dòng)態(tài)平衡被打破，妊娠期高血壓疾病患者發(fā)生血栓、子癇前期等高危并發(fā)癥的幾率將大大增加[6]。為保持妊娠期抗凝和凝血狀態(tài)的合理動(dòng)態(tài)平衡，臨床常給予妊娠期高血壓疾病患者適量的抗凝劑治療，但抗凝劑實(shí)際應(yīng)用中有用藥劑量難以控制的現(xiàn)象。大量臨床資料顯示，不同妊娠期高血壓疾病患者臨床用藥劑量存在較大差異，用藥劑量不足會(huì)產(chǎn)生抗凝不足，用藥劑量過(guò)大又會(huì)產(chǎn)生抗凝過(guò)度，上述兩種現(xiàn)象都背離了應(yīng)用抗凝劑治療的目的。為此，通過(guò)監(jiān)測(cè)妊娠期高血壓疾病患者傳統(tǒng)凝血指標(biāo)，用于調(diào)整抗凝劑用量成為臨床最為常用的手段[7]。

傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)主要包括APTT、PT、FIB及TT，即臨床通稱的凝血四項(xiàng)指標(biāo)。PT值主要反映被測(cè)者纖維蛋白原、凝血酶原等是否存在缺陷，PT值延長(zhǎng)則表明被測(cè)者可能存在先天性纖維蛋白原缺乏或是抗凝藥物治療等，臨床常被用于外源性凝血功能的篩查。APTT值主要反映各種凝血因子或抑制物是否存在缺陷，APTT值延長(zhǎng)則說(shuō)明體內(nèi)的凝血因子缺乏，臨床常被用于內(nèi)源性凝血功能的篩查。TT值主要反映體內(nèi)肝素樣內(nèi)源性物質(zhì)水平的高低，TT值延長(zhǎng)則說(shuō)明纖溶亢進(jìn)，特殊的是TT值降低無(wú)明顯臨床意義。FIB是由肝臟合成的大分子糖蛋白類凝血因子，F(xiàn)IB除自身參與凝血功能外，還可以促進(jìn)血小板聚集產(chǎn)生凝血功效，因此FIB水平既可反映機(jī)體凝血功能，亦可反映被測(cè)者肝功能[8]。本文將妊娠期高血壓疾病和健康孕婦進(jìn)行傳統(tǒng)凝血項(xiàng)比較，研究結(jié)果顯示，妊娠期高血壓疾病患者APTT、PT和TT均低于健康孕婦，而FIB則高于健康孕婦，此結(jié)果說(shuō)明妊娠期高血壓疾病患者的血液處于高凝狀態(tài)，是臨床應(yīng)用抗凝劑治療的基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)被廣泛應(yīng)用于臨床，固然具有床旁檢測(cè)、耗時(shí)短、操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低等優(yōu)勢(shì)，但檢測(cè)準(zhǔn)確性的影響因素太多，為此臨床上TEG和Anti-Xa監(jiān)測(cè)被廣泛應(yīng)用。TEG監(jiān)測(cè)指標(biāo)分別代表不同的臨床意義，綜合分析各項(xiàng)指標(biāo)的水平和關(guān)聯(lián)性。首先，可以全面判斷出凝血從啟動(dòng)、血小板聚集、纖維蛋白原形成和聯(lián)結(jié)、形成血塊的整個(gè)過(guò)程；其次，TEG監(jiān)測(cè)指標(biāo)的變化不僅可以反映高凝或是低凝狀態(tài)，而且可以反映纖溶亢進(jìn)情況和正常凝血狀態(tài)，這些狀態(tài)能為臨床上指導(dǎo)成分輸血提供精確的依據(jù)；最后，TEG監(jiān)測(cè)不僅能對(duì)血液狀態(tài)進(jìn)行高凝和低凝狀態(tài)定性，而且可以對(duì)凝血狀態(tài)進(jìn)行定量，這是臨床應(yīng)用抗凝劑用量的最有效判斷指標(biāo)，臨床醫(yī)生可根據(jù)TEG監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整臨床用藥量，從而更好地保障臨床合理、安全用藥[9]。體內(nèi)肝素會(huì)通過(guò)催化作用形成肝素-抗凝血酶復(fù)合體，這種復(fù)合體對(duì)Xa具有特異性抑制作用，Anti-Xa監(jiān)測(cè)就是通過(guò)判斷這種抑制作用的大小，利用顯色底物法來(lái)評(píng)價(jià)抗凝強(qiáng)度大小，Anti-Xa相比傳統(tǒng)凝血項(xiàng)檢測(cè)特異性更高，而且直接針對(duì)體內(nèi)肝素水平高低進(jìn)行最終判斷，因此受血小板減少、纖維蛋白原先天性缺乏及血液稀釋等影響較小，檢測(cè)原理的單一性也確定了其有較高的準(zhǔn)確性。但該檢測(cè)方法采用的是顯色底物法，為此會(huì)受到血漿染色的影響，對(duì)于一些出現(xiàn)溶血、高膽紅素血癥的被測(cè)者而言，其準(zhǔn)確度會(huì)受到較大影響[10]。結(jié)合TEG和Anti-Xa監(jiān)測(cè)的優(yōu)缺點(diǎn)，本文將兩者聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用，從而有效規(guī)避了各種檢查方法的不足。研究結(jié)果也顯示，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有較高的檢測(cè)特異性和準(zhǔn)確性，聯(lián)合檢測(cè)能準(zhǔn)確反映孕婦妊娠期抗凝治療的凝血狀態(tài)，為臨床準(zhǔn)確應(yīng)用抗凝劑用量提供了更加精確的參考依據(jù)。