舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥的Meta分析*

苗 帥 焦 敏 徐曉燕

山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)藥理學(xué)研究所，山東 泰安 271016

抑郁癥又稱(chēng)抑郁障礙，是一種衰弱性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、思維遲緩等，嚴(yán)重者可發(fā)展為悲觀厭世情緒，產(chǎn)生自殺行為。目前全球約有3.5億人患病，且發(fā)病率逐年攀升。使用抗抑郁藥是目前最常規(guī)的治療方式，現(xiàn)有的抗抑郁藥主要通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平發(fā)揮抗抑郁作用，其中五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類(lèi)應(yīng)用最為廣泛，最具代表性藥物有艾司西酞普蘭、鹽酸氟西汀、鹽酸舍曲林等。該類(lèi)藥物雖然起效快，但伴隨多種不良反應(yīng)如惡心、腹瀉、體重增加、嗜睡等[1-2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，抑郁癥的主要病機(jī)為肝失疏泄、氣機(jī)不暢，同時(shí)涉及各個(gè)臟腑，肝氣郁結(jié)導(dǎo)致抑郁，治療以調(diào)肝理氣，順暢情志為原則[3]。中成藥舒肝解郁膠囊是一種主要由刺五加和貫葉金絲桃組成的中草藥，具有疏肝解郁、健脾安神的功效，自2008年起在中國(guó)被批準(zhǔn)并廣泛用于治療抑郁癥[4]。采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療抑郁癥，可將二者優(yōu)勢(shì)充分結(jié)合，達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。目前，舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭廣泛應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療中，療效性與安全性已被大量研究報(bào)道。本研究旨在通過(guò)尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥的療效與安全性，為臨床治療及研究提供依據(jù)[6-15]。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2研究對(duì)象 明確診斷為抑郁癥的患者，年齡、性別、病程、地域、種族不限，排除雙向情感障礙患者；排除青少年抑郁癥及帕金森合并抑郁、產(chǎn)后抑郁、卒中后抑郁等繼發(fā)性抑郁癥患者;排除非藥物治療者；排除存在嚴(yán)重失語(yǔ)、無(wú)法配合評(píng)定者。

1.1.3干預(yù)措施 對(duì)照組單用艾司西酞普蘭治療，治療組在此基礎(chǔ)上予以舒肝解郁膠囊治療。各個(gè)研究中的艾司西酞普蘭劑量未做統(tǒng)一規(guī)定。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 有效率、治療前后HAMD評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率(ADRs)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

個(gè)案報(bào)道、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及綜述類(lèi)、會(huì)議類(lèi)文獻(xiàn)；無(wú)隨機(jī)、無(wú)量表或療效評(píng)定各指標(biāo)中未公布結(jié)果類(lèi)文獻(xiàn)；帕金森癥合并抑郁、產(chǎn)后抑郁、卒中后抑郁等繼發(fā)性抑郁類(lèi)文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、萬(wàn)方、PubMed，檢索時(shí)間為2010年1月至2020年6月，同時(shí)追蹤及手工檢索參考文獻(xiàn)中相關(guān)文獻(xiàn)。語(yǔ)種限中、英文。

中文檢索式：#1“抑郁癥”或“抑郁障礙”；#2“舒肝解郁膠囊”或“疏肝解郁膠囊”；#3“臨床治療”或“臨床研究”；#4“#1和 #2和 #3”。

英文檢索式：#1 depression[MeSH Major Topic]；#2 depressive disorder[MeSH Major Topic]；#3 melancholia[MeSH Major Topic]；#4 shugan jieyu capsule[Title/Abstract]；#5 (#1 OR #2 OR #3) AND #4。

1.4 文獻(xiàn)篩選與信息提取

將檢索到的所有文獻(xiàn)錄入EndNote文獻(xiàn)管理軟件后刪除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)由2名研究者獨(dú)立閱讀題目及摘要初步篩選文獻(xiàn)，下載并進(jìn)一步閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，交叉核對(duì)，確定納入文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，提取數(shù)據(jù)項(xiàng)目：納入研究名稱(chēng)、發(fā)表日期以及對(duì)照組和治療組的樣本量、干預(yù)措施、療程、評(píng)價(jià)指標(biāo)等。若以上過(guò)程出現(xiàn)爭(zhēng)議，由研究組討論決定。

1.5 質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，主要從以下幾個(gè)方面對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。(1)隨機(jī)序列的生成；(2)分配方案隱藏；(3)盲法實(shí)施情況；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；(5)隨訪偏倚；(6)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(7)其他偏倚。上述過(guò)程中研究者若有不同見(jiàn)解，可經(jīng)過(guò)研究組討論達(dá)成一致意見(jiàn)。以上條目以“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“低風(fēng)險(xiǎn)未知”和“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”表示各項(xiàng)評(píng)價(jià)結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料且測(cè)量單位相同時(shí)選擇均數(shù)差(MD)作為其效應(yīng)指標(biāo)，觀察指標(biāo)測(cè)量單位不同時(shí)，應(yīng)換做標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差(SMD)，二分類(lèi)變量采用比值比(OR)作為其效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均以95%的可信區(qū)間(CI)表示。采用I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)；I2<50%時(shí)，表示各研究無(wú)異質(zhì)性，Meta分析應(yīng)采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

按照檢索策略，初步獲得389篇文獻(xiàn)，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇文獻(xiàn)[6-15]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本情況見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本狀況

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有文獻(xiàn)均提及隨機(jī)， 1篇文獻(xiàn)[7]采用抽簽法，3篇文獻(xiàn)[9,12-13]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[15]采用拋擲硬幣的方法，剩余5篇未提及具體隨機(jī)方法。所有研究對(duì)分配隱藏、是否實(shí)施盲法未明確描述；全部文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)告完整但未報(bào)告失訪、退出情況；所有文獻(xiàn)均對(duì)患者的基線(xiàn)情況進(jìn)行了分析報(bào)道，基線(xiàn)均具有可比性；所有文獻(xiàn)均無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果，對(duì)其他偏倚均未提及。納入的各項(xiàng)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果見(jiàn)圖2、3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.3臨床試驗(yàn)療效及結(jié)果分析

2.3.1總有效率分析結(jié)果 10個(gè)研究中有7個(gè)[8,9,11-15]在結(jié)束治療后采用總有效率作為療效判定指標(biāo)，共656例患者，對(duì)照組326例，治療組330例。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.86，I2=0%，各項(xiàng)研究無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，菱形位于中間線(xiàn)的右側(cè)，即治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.15,95%CI(2.08,4.79),P<0.001]。表明舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥療效優(yōu)于單用舒肝解郁膠囊,見(jiàn)圖4。

圖4 兩組總有效率森林圖

2.3.2治療后HAMD評(píng)分分析結(jié)果 所有文獻(xiàn)均報(bào)告了治療前后HAMD評(píng)分，涉及524例患者。Meta分析結(jié)果顯示：各項(xiàng)研究具有異質(zhì)性(P<0.001，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，菱形位于中間線(xiàn)左側(cè)，即治療組治療后HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.03,95%CI(-4.59,-1.47),P<0.001]，表明舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療后HAMD水平改善情況優(yōu)于單用舒肝解郁膠囊，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組治療后HAMD評(píng)分森林圖

2.3.3ADRs分析結(jié)果 7篇文獻(xiàn)[6-9,12-13,15]提及ADRs,涉及638例患者。主要不良反應(yīng)有頭暈、心慌、口干、腹瀉、失眠、嗜睡、視物模糊、頭痛、體質(zhì)量增加、肝功能損傷等。Meta分析結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究無(wú)異質(zhì)性(P=0.16，I2=35%)，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，菱形位于中間豎線(xiàn)相交，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.74,95%CI(0.50,1.08)，P=0.12]，提示舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥與單用舒肝解郁膠囊在藥物不良反應(yīng)方面無(wú)較明顯區(qū)別，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組ADRs森林圖

2.4發(fā)表偏倚分析

以有效率為指標(biāo)作漏斗圖分析，了解有無(wú)發(fā)表偏倚。圖形顯示兩側(cè)分布不均勻，提示有發(fā)表偏倚。故對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，將單個(gè)研究逐一剔除，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本次Meta分析研究結(jié)果基本穩(wěn)定。見(jiàn)圖7。

圖7 總有效率發(fā)表偏倚倒漏斗圖

3 討 論

3.1 研究結(jié)果

本次Meta分析研究結(jié)果顯示，對(duì)于抑郁癥的治療而言，舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭在臨床療效、改善HAMD評(píng)分方面有顯著效果，從循證醫(yī)學(xué)角度為抑郁癥的診斷與治療提供了一定科學(xué)的依據(jù)，同時(shí)給出新的聯(lián)合用藥方法，具有可參考性。

舒肝解郁膠囊主要包含刺五加、貫葉金絲桃，前者可抗疲勞、鎮(zhèn)靜，在提高體液免疫、細(xì)胞免疫功能方面效果顯著，后者可疏肝解郁、清心瀉火。含有金絲桃類(lèi)成分的貫葉連翹提取物對(duì)輕中度抑郁癥患者治療效果明顯優(yōu)于安慰劑，與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物相比，療效相同而不良反應(yīng)小[16]。此藥物主要是通過(guò)抑制中樞多巴胺、5-羥色胺等遞質(zhì)的再攝取發(fā)揮效果，促使單胺遞質(zhì)含量(突觸間隙)增高，也可能與單胺氧化酶抑制有一定關(guān)系。

艾司西酞普蘭主要是與5-羥色胺進(jìn)行選擇性再攝取，增加其在突觸間隙中的濃度，進(jìn)一步增強(qiáng)5-羥色胺的功能，達(dá)到抗抑郁的作用。艾司西酞普蘭已被證明比其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑藥物(包括外消旋西酞普蘭)具有更好的療效和安全性。2012年，首個(gè)仿制藥艾司西酞普蘭(escitalopram)獲得批準(zhǔn)，而相關(guān)成本的降低使其在一系列抗抑郁藥中備受青睞[17]。對(duì)于減少不良反應(yīng)發(fā)生率方面，舒肝解郁膠囊與艾司西酞普蘭聯(lián)用與單用艾司西酞普蘭無(wú)明顯區(qū)別，說(shuō)明艾司西酞普蘭優(yōu)于其他西藥，并未明顯升高實(shí)驗(yàn)組ADRs。而Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭與氟西汀治療抑郁癥的總體療效相似，但艾司西酞普蘭可顯著降低患者的情緒、精神焦慮、認(rèn)知障礙和軀體焦慮癥狀，副作用較輕。另外，Pedersen[19]提出，根據(jù)艾司西酞普蘭的臨床試驗(yàn)療效、安全性和藥物警戒數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，艾司西酞普蘭在降低MDD患者第1周的自殺念頭方面更有效。

舒肝解郁膠囊與艾司西酞普蘭兩種藥物結(jié)合使用，從不同機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用，因此起到協(xié)同作用，可提高治療效果。兩者合用并未出現(xiàn)更為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此具有較高的安全性。由此可見(jiàn)，舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥具有可行性。

3.2 局限性

通過(guò)本次檢索發(fā)現(xiàn)，舒肝解郁膠囊聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥的RCT文獻(xiàn)數(shù)量較少，且文獻(xiàn)質(zhì)量不高，部分文獻(xiàn)因未提及是否隨機(jī)或未提供HAMD量表而無(wú)法納入。所納入文獻(xiàn)雖簡(jiǎn)略提及隨機(jī)，但未明確具體采用何種隨機(jī)方式，也未明確描述分配隱藏，可能導(dǎo)致選擇偏倚。另外，所有文獻(xiàn)均未提及是否實(shí)施盲法，可能導(dǎo)致測(cè)量偏倚與實(shí)施偏倚。而由于所納入各項(xiàng)研究所涉及的背景、方法等不盡相同，在進(jìn)行Meta分析時(shí)，可產(chǎn)生混雜偏倚，從而影響整體質(zhì)量。

本研究不足之處在于：檢索最終符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，僅有10篇，在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)，因樣本量較小可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生誤差，降低整體的科學(xué)性與客觀性。鑒于以上，若想使得抑郁癥的診斷與治療更為科學(xué)有效，仍需大量高質(zhì)量、多中心、雙盲的RCTs作為依托與輔助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突