中性粒細胞與淋巴細胞比值在2型糖尿病合并糖尿病腎病患者中的變化及檢測價值研究

閆 妮，劉玲嬌，余湘尤，李 婧

(1.陜西省人民醫(yī)院風濕免疫科，陜西 西安710068；2.陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安710068)

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)被認為是糖尿病的嚴重微血管并發(fā)癥，是世界范圍內(nèi)常見的慢性腎臟病，也是終末期腎衰竭的主要原因[1]。我國約20%～40%糖尿病患者合并DKD[2]，研究[3]發(fā)現(xiàn)2009—2013年我國社區(qū)2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者DKD患病率為10%～40%。近年大量研究[4-5]表明低水平的全身慢性炎癥是導致胰島素抵抗、T2DM及其并發(fā)癥的潛在機制。而且，炎癥反應在DKD中也起著關(guān)鍵作用[6]。許多炎癥細胞因子如白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等與DKD發(fā)病密切相關(guān)[7]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)作為炎癥反應的新指標，被用于T2DM等慢性疾病的全身炎癥標志物以及心血管疾病、惡性腫瘤預后的獨立預測指標[8-10]。研究[11-15]表明，NLR在慢性炎癥狀態(tài)下升高，與T2DM發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且可能作為DKD早期預測因子及臨床監(jiān)測指標。因此，本研究擬分析NLR與T2DM合并DKD的相關(guān)性，并且評價其對早期DKD的臨床預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年12月至2019年12月于陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者376例，根據(jù)尿白蛋白與肌酐比值(UACR)分為單純DM組(正常蛋白尿，UACR 0～30 mg/g肌酐)、早期DKD組(微量白蛋白尿，UACR 30～300 mg/g肌酐)和臨床DKD組(大量白蛋白尿，UACR>300 mg/g肌酐)。單純DM組138例，其中男性76例，女性62例;平均年齡(50.59±13.08)歲。早期DKD組122例，其中男性68例，女性54例；平均年齡(54.15±14.08)歲。臨床DKD組116例，其中男性66例，女性50例；平均年齡(59.56±12.44)歲。病例納入標準：本研究入選T2DM患者均符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標準；DKD診斷參照2014年美國糖尿病協(xié)會(ADA)與美國腎臟病基金會(NKF)達成的共識，即DKD是由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率(GFR)低于60 ml/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐(UACR)大于30 mg/g肌酐，持續(xù)超過3個月。排除標準：糖尿病急性并發(fā)癥、發(fā)熱、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、妊娠、24 h內(nèi)劇烈運動、心力衰竭、白細胞增多癥、腎病綜合征患者以及任何原因服用糖皮質(zhì)激素的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集所有患者年齡、性別、病程、血壓、身高、體重，計算BMI?？崭钩槿⊥庵莒o脈血，檢測血常規(guī)參數(shù)[白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(NEU)、淋巴細胞計數(shù)(LYM)、血小板(PLT)、血紅蛋白(Hb)、平均血小板體積 (MPV)、紅細胞分布寬度(RDW)、平均紅細胞體積(MCV)、血小板分布寬度(PDW)]，計算NLR。收集生化指標：尿素、肌酐、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)。腎小球過率(GFR)采用慢性腎臟病流行病學協(xié)作組(CKD-EPI)公式計算估算的腎小球濾過率eGFR。收集晨尿檢測尿微量白蛋白(尿ALB)、尿α1-微球蛋白(尿α1-MG)、尿β2-微球蛋白(尿β2-MG)、UACR，收集24 h尿液檢測尿蛋白總量。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者一般資料比較 見表1。三組患者除病程比較存在統(tǒng)計學差異(P<0.05)外，其他指標比較均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 三組患者血常規(guī)指標比較 見表2。早期DKD組和臨床DKD組LYM均低于單純DM組，且臨床DKD組低于早期DKD組(均P<0.05)。NLR隨蛋白尿增加而升高，早期DKD組和臨床DKD組NLR均高于單純DM組，且臨床DKD組高于早期DKD組(均P<0.05)。此外，臨床DKD組NEU高于單純DM組和早期DKD組(均P<0.05)。

表2 三組患者血常規(guī)指標比較

2.3 三組患者其他相關(guān)實驗室指標比較 見表3。三組間HbA1c、Scr、BUN、eGFR、尿ALB、尿β2-MG、尿α1-MG、NEU、LYM、NLR比較，總體差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。BUN、Scr、尿ALB、尿α1-MG、尿β2-MG和NEU均隨蛋白尿增加而增加，eGFR則呈下降趨勢。

表3 三組患者其他相關(guān)實驗室指標比較

2.4 NLR與其他指標相關(guān)性分析 見表4。Spearman相關(guān)分析顯示，NLR與24 h尿蛋白、尿ALB、尿β2-MG、RDW、NEU、WBC呈顯著正相關(guān)，與eGFR、LYM呈顯著負相關(guān)(均P<0.05)。

表4 NLR與其他指標相關(guān)性

2.5 DKD蛋白尿獨立危險因素分析 Logistic回歸分析顯示，NLR升高是DKD蛋白尿的獨立危險因素(OR=4.256，95%CI：1.693～9.967，P=0.002)。

2.6 NLR對早期DKD診斷效能 見圖1。以DKD作為因變量，NLR作為檢驗變量，繪制ROC曲線并計算曲線下面積(AUC)，結(jié)果提示NLR對早期DKD有重要的診斷價值(AUC=0.817， 95%CI：0.740～0.894，P<0.001)。當NLR臨界值為2.9669時，其診斷效能最高，靈敏度為57.9%，特異度為91.1%。

圖1 NLR診斷早期DKD ROC曲線

3 討 論

糖尿病是一種全身代謝紊亂性疾病，是世界范圍內(nèi)公共健康問題，隨著經(jīng)濟快速發(fā)展及人們生活方式的改變，其發(fā)病率快速增加[16]。2013年我國慢性病及其危險因素監(jiān)測顯示，18歲及以上人群糖尿病患病率為10.4%[17]，其中95%上為T2DM。DKD是糖尿病并發(fā)癥中治療困難、花費巨大、預后差的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是終末期腎衰竭的主要原因。微量白蛋白尿是DKD最早出現(xiàn)的標記物之一。臨床發(fā)現(xiàn)DKD時，大部分患者已到臨床蛋白尿期，而一旦進入大量蛋白尿期，進展至終末期腎病的速度約是其他腎臟病的14倍[3]。減少微量白蛋白尿能顯著延緩GFR下降，降低心血管死亡風險。成本效益分析顯示，在我國新診斷的T2DM中進行DKD篩查可節(jié)省醫(yī)療費用。因此，早期發(fā)現(xiàn)及診斷DKD對于提高糖尿病患者存活率、改善預后、減輕醫(yī)療費用均有重要意義。

目前DKD臨床診斷缺乏特異性的標準和指標，指南推薦用于篩查DKD的指標包括尿常規(guī)、UACR、血清Scr(用于估算eGFR)、尿α1-MG、尿β2-MG等，推薦用UACR和GFR評估DKD疾病分期。但臨床上評估GFR指標較復雜，因此主要以UACR作為DKD診斷和分期的主要依據(jù)。研究[3]發(fā)現(xiàn)在T2DM合并DKD患者中存在蛋白尿與GFR不一致的現(xiàn)象，依靠UACR可能存在漏診早期DKD的風險。

DKD發(fā)病機制較復雜，與多種因素有關(guān)。近年來認為炎癥反應是DKD發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[7]。參與DKD炎癥反應的細胞包括腎臟固有細胞(如腎小球內(nèi)皮細胞、腎小球系膜細胞、足細胞、腎小管上皮細胞、成纖維細胞及其他間質(zhì)細胞)和進入腎臟的外來細胞(如中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和肥大細胞)[7]。中性粒細胞通過分泌大量炎癥因子(如白介素、彈性蛋白酶、過氧化物酶和氧自由基等)導致組織損傷，而炎癥因子又能促進粒細胞數(shù)升高。此外，機體還通過降低淋巴細胞總數(shù)及T細胞亞群比例嚴重失調(diào)保持低度炎癥持續(xù)狀態(tài)而介導腎臟的損傷。NLR作為炎癥反應的一種新的潛在標志物，被證實與T2DM及DKD密切相關(guān)，可作為預測DKD的獨立因素[12-13,18-20]。

本研究通過在單純DM組(正常蛋白尿組)、早期DKD組(微量白蛋白尿組)、臨床DKD組(大量白蛋白尿組)進行NLR等指標檢測分析NLR在三組間的差異及與相關(guān)指標的相關(guān)性，還用Logistic回歸分析DKD的危險因素，繪制ROC曲線評價NLR對早期DKD的預判能力。結(jié)果顯示，早期DKD組和臨床DKD組NLR均顯著高于單純DM組，且早期DKD組顯著低于臨床DKD組，這與國內(nèi)外眾多研究[11,13,15,18]一致。Spearman相關(guān)分析提示NLR與24 h尿蛋白、尿ALB、尿β2-MG呈顯著正相關(guān)，與eGFR呈顯著負相關(guān)，與相關(guān)研究[13,19]一致。隨后Logistic回歸分析表明NLR是DKD蛋白尿的獨立危險因素，也與既往研究[18]相符。ROC曲線下面積為0.817，當NLR臨界值為2.9669時，其診斷效能最高，靈敏度為57.9%，特異度為91.1%。DKD危險因素包括糖尿病病程、高血糖、高血壓、血脂異常、超重、肥胖等，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病病程與DKD嚴重程度有關(guān)，提示早期診斷對于延緩DKD有重要意義。三組間在血脂、血壓、BMI方面比較無統(tǒng)計學差異，可能與已接受降壓、降脂及降糖減重藥物治療等因素有關(guān)。Akbas等[14]發(fā)現(xiàn)，HbA1c是糖尿病蛋白尿的獨立危險因素，本研究發(fā)現(xiàn)單純DM組HbA1c高于其他兩組，這可能與微量、大量蛋白尿患者隨訪較頻繁，對血糖監(jiān)測及降糖藥物使用的依從性更好有關(guān)，也與Kahraman等[13]報道相同。

綜上所述，NLR升高與DKD 密切相關(guān)，是DKD的獨立危險因素，監(jiān)測NLR可用于預測評估DKD病情進展。