臨床指標(biāo)在小細(xì)胞肺癌合并低鈉血癥患者中的臨床意義

荊揚(yáng)飛,李建強(qiáng),翟晉芳

(1山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原 030000;2山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科;3山西省腫瘤醫(yī)院呼吸一科;*通訊作者,E-mail:liqhx@sina.com)

肺癌是全世界發(fā)病率第1位的惡性腫瘤,是導(dǎo)致男性死亡第1位的惡性腫瘤,女性死亡風(fēng)險僅次于乳腺癌,位于女性惡性腫瘤的第2位[1]。在原發(fā)性肺癌患者中,13%-20%是小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),其生物學(xué)特征是高度惡性,近期放化療敏感性高,但遠(yuǎn)期容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,同時治療中易產(chǎn)生多藥耐藥,其疾病控制時間和長期生存期短[2-5]。低鈉血癥(hyponatremia)是肺癌患者最常見的電解質(zhì)紊亂,特別是SCLC[6]。國外研究者Hansen等[4]回顧性統(tǒng)計了453例患者資料,研究了低鈉血癥在SCLC中的發(fā)生及其對預(yù)后的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低鈉血癥是一個與不良預(yù)后相關(guān)的重要預(yù)后因素,特別是在前兩個化療周期內(nèi)未能正常化患者中。Berardi等[7]首次研究了低鈉血癥正?；瘜σ痪€治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響,發(fā)現(xiàn)一線治療期間的鈉正?；且痪€治療晚期肺癌患者總生存時間(overall survival,OS)和無進(jìn)展生存時間(progression-free survival,PFS)的獨(dú)立預(yù)后因素。不同研究[8-11]顯示神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、胃泌素釋放肽前體(progenitor of gastrin releasing peptide,Pro GRP)、中性粒細(xì)胞百分比(neutrophilic granulocyte percentage,NEUT%)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、肌酐(creatinine,Cr)、尿酸(uric acid,UA)、L-γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartic transaminase,AST)、有無胸腔積液等方面與SCLC患者預(yù)后相關(guān)。但不同的研究報道,SCLC患者低鈉血癥的發(fā)生率為16.5%-44%[12]。SCLC較易發(fā)生低鈉血癥,目前國內(nèi)外均較少有研究鈉正?；瘜CLC預(yù)后的影響,且臨床指標(biāo)與SCLC合并低鈉血癥的預(yù)后仍存在廣泛爭議。本研究以國內(nèi)SCLC患者為研究人群,探討經(jīng)過一線化療兩周期鈉糾正組與鈉未糾正組在不同臨床生化指標(biāo)之間的異同,以尋求在低鈉血癥癥狀不明顯的情況下,通過臨床生化指標(biāo)來識別低鈉血癥,盡早干預(yù),進(jìn)而改善SCLC患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2019年1月山西省腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理確診的SCLC患者500例為研究對象,隨訪至2020年1月,獲得完整隨訪者465例,另有35例由于缺乏完整的數(shù)據(jù)而被排除。根據(jù)山西省腫瘤醫(yī)院血清鈉參考值范圍137-157 mmol/L,按基線血清鈉值分為低鈉組(<137 mmol/L)(n=232)和對照組(≥137 mmol/L)(n=233),根據(jù)病程中最低血鈉值分成血鈉正常組(≥137 mmol/L)(n=181)、輕度低鈉組(137-130 mmol/L)(n=113)、中度低鈉組(130-120 mmol/L)(n=80)、重度低鈉組(≤120 mmol/L)(n=91)四個亞組,465例SCLC患者經(jīng)過以依托泊苷聯(lián)合鉑類化療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一線化療,以化療一周期后為起點(diǎn)至疾病進(jìn)展為結(jié)束時間,反復(fù)統(tǒng)計此時間段之間的血清鈉值,以>3次反復(fù)出現(xiàn)血清鈉值<137 mmol/L為鈉未糾正組的納入標(biāo)準(zhǔn),把465例SCLC患者再分為鈉糾正組(≥137 mmol/L)(n=77)及鈉未糾正組(<137 mmol/L)(n=388)兩個亞組。

納入標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷明確;②無法手術(shù)或拒絕手術(shù)治療;③ECOG PS評分為0-3分;④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①失訪;②有長期胃腸功能障礙,除肺癌原發(fā)疾病之外心、肝、腎引發(fā)的抗利尿激素水平紊亂的疾病;③排除因鈉攝入不足導(dǎo)致的短暫的低鈉血癥者。

本研究已經(jīng)過山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[批件號:(2020)YX第(118)號]。且入組患者均知情同意。

1.2 研究方法

分別采集患者第一次入院時及化療過程中的靜脈血,使用奧林巴斯5800生化儀檢測血清鈉水平及其他臨床生化指標(biāo)。收集患者的性別、年齡、有無吸煙、BMI、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、ALP、Cr、UA、GGT、AST、TNM分期、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有無胸腔積液、有無放射治療等臨床資料,對統(tǒng)計數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各分組的基本資料與臨床指標(biāo)比較

低鈉組與對照組、低鈉血癥各嚴(yán)重程度組(正常、輕、中、重四個亞組)、鈉糾正組與未糾正組在樣本量、年齡、BMI、是否吸煙等指標(biāo)方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);低鈉組在NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、AST、GGT、ALP、Cr、UA、有無胸腔積液方面均高于單純SCLC組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

表1 低鈉組與對照組一般情況和臨床指標(biāo)比較

低鈉血癥各嚴(yán)重程度組(正常、輕、中、重四個亞組)間性別、是否吸煙、NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、LDH、Cr、UA、有無胸腔積液比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表2)。

表2 四組患者基本資料及臨床指標(biāo)的比較

一線化療后鈉糾正組與鈉未糾正組間NEUT%、Cr、UA比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表3)。

表3 一線化療后鈉糾正組與鈉未糾正組間臨床指標(biāo)的比較

2.2 二元Logistic回歸分析SCLC合并低鈉血癥的影響因素

用二元Logistic回歸分析各指標(biāo)與SCLC合并低鈉血癥的相關(guān)關(guān)系,結(jié)果顯示,NSE、NEUT%、ALT、AST、LDH、UA、胸腔積液是SCLC合并低鈉血癥的獨(dú)立影響因素(見表4)。

表4 各臨床指標(biāo)與SCLC合并低鈉血癥的Logistic回歸分析

3 討論

SCLC因其高發(fā)病率和高死亡率備受關(guān)注[2]。低鈉血癥是SCLC最常見的副腫瘤綜合征之一,有不同文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持低鈉血癥是SCLC的獨(dú)立預(yù)后因素,Bremnes等[13]的研究表明,年齡、分期、性別、體力狀態(tài)評分、高NSE水平、高LDH水平、低ALB、低Hb值、高PLT計數(shù)、ALT升高、胸腔積液等因素均與SCLC的預(yù)后相關(guān);Wheatley-Price等[14]報道,年齡<65歲、KPS評分低、貧血、PLT升高及肝轉(zhuǎn)移為影響SCLC患者預(yù)后的不良因素;Castillo等[15]多因素分析顯示:LDH水平、分期、體力狀態(tài)和性別為影響預(yù)后的不良因子。本研究對臨床資料與SCLC有無合并低鈉血癥進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,在一般資料無差異的基礎(chǔ)上,NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、LDH、Cr、UA、有無胸腔積液方面在SCLC有無合并低鈉組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,回歸分析顯示NSE、NEUT%、ALT、AST、LDH、UA、胸腔積液是SCLC合并低鈉血癥的獨(dú)立影響因素,與上述研究類似。

SCLC是一種合成和分泌抗利尿激素及類似物的神經(jīng)內(nèi)分泌癌,1/3以抗利尿激素分泌異常綜合征為主,2/3的發(fā)病機(jī)制仍需探索[16,17]。臨床表現(xiàn)為頑固性稀釋性低鈉血癥[18]。NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、ALP、Cr、UA、GGT、AST等臨床指標(biāo)的升高可能與其合成和分泌抗利尿激素及類似物有關(guān),同時這些臨床指標(biāo)的升高可表現(xiàn)為SCLC合并持續(xù)的頑固性低鈉血癥、不良預(yù)后發(fā)生,本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步對低鈉血癥各嚴(yán)重程度組(正常、輕、中、重四個亞組)臨床指標(biāo)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)正常、輕、中、重度低鈉組之間NSE、Pro GRP、NEUT%、Hb、LDH、Cr、UA、有無胸腔積液差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),臨床指標(biāo)的差異不僅在低鈉組與對照組存在,而且在頑固性低鈉血癥的不同嚴(yán)重程度組間也存在顯著差異,本研究發(fā)現(xiàn),治療后鈉糾正組與鈉未糾正組NEUT%、Cr、UA比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Fiordoliva等[19]發(fā)現(xiàn)通過液體限制、等滲鹽水、高滲鹽水(3%NaCl生理鹽水)、鹽片、去甲丙咪嗪、鋰鹽、袢利尿劑、尿素片、托伐普坦及針對各臨床指標(biāo)的異常進(jìn)行對癥處理,在恢復(fù)血清鈉值同時可以改善患者預(yù)后,劉詩昂[20]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):SCLC患者中血鈉水平與骨轉(zhuǎn)移、NSE水平、血清ALB、Hb具有相關(guān)性,而與性別、年齡、分期、有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、化療療效、不良反應(yīng)、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移和中性粒細(xì)胞比例無關(guān)。本研究結(jié)果與劉詩昂結(jié)果中關(guān)于NSE、ALB、Hb部分類似,與關(guān)于性別、年齡及NEUT%的研究結(jié)果不同。

該研究從SCLC合并低鈉血癥臨床指標(biāo)角度進(jìn)行相關(guān)性分析,目前機(jī)制研究熱點(diǎn)集中于抗利尿激素和心房鈉尿肽異位分泌引發(fā)抗利尿激素分泌異常綜合征與腦鹽消耗綜合征[21],結(jié)合其發(fā)病機(jī)制還需對1/3的抗利尿激素分泌異常綜合征之外2/3的機(jī)制進(jìn)行探索,從基礎(chǔ)理論上來支持臨床數(shù)據(jù)分析的結(jié)果,同時可從本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的角度來促進(jìn)基礎(chǔ)理論的探索,從而推進(jìn)副腫瘤綜合征的研究。

觀察臨床資料,總結(jié)SCLC合并低鈉血癥的臨床特點(diǎn),及時針對臨床并發(fā)癥進(jìn)行處理,做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,從臨床實(shí)踐角度和并發(fā)癥角度做到及時處理從而改善患者預(yù)后。

綜上所述,NSE、NEUT%、ALT、AST、LDH、UA、胸腔積液是SCLC合并低鈉血癥患者的獨(dú)立影響因素,為SCLC合并低鈉血癥的預(yù)后提供參考指標(biāo)。但本研究樣本量較小,可能存在偏倚,后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。